By Cocer Peptides 
Virun 27 Deeg
ALL ARTIKELEN AN PRODUITINFORMATIOUN OP DËSEM WEBSITE LËSCHT SINN JUEL FIR INFORMATIOUNSDISSEMINATIOUN AN Educatiounszwecker.
D'Produkter op dëser Websäit geliwwert sinn exklusiv fir In vitro Fuerschung geduecht. In vitro Fuerschung (Latäin: *a Glas*, dat heescht a Glaswaren) gëtt ausserhalb vum mënschleche Kierper gemaach. Dës Produkter sinn net Medikamenter, sinn net vun der US Food and Drug Administration (FDA) guttgeheescht ginn, a däerfen net benotzt ginn fir all medizineschen Zoustand, Krankheet oder Krankheet ze verhënneren, ze behandelen oder ze heelen. Et ass strikt duerch Gesetz verbueden dës Produkter an iergendenger Form an de mënschlechen oder Déierkierper anzeféieren.
Iwwersiicht
HIV Infektioun an antiretroviral Therapie (ART) induzéiert Fettmetabolismus Anomalie stellen sérieux Erausfuerderunge fir d'Gesondheet an d'Liewensqualitéit vun HIV Patienten. Dës Anomalie manifestéieren a verschiddene Formen, wéi Lipoatrophie a Lipohypertrophie, mat exzessive Akkumulation vu visceralem Fettgewebe (TVA) besonnesch prominent. D'Erhéijung vun der TVA beaflosst net nëmmen d'physesch Erscheinung vun de Patienten, awer ass och enk mat enger Rei vu schwéiere metabolesche Komplikatiounen assoziéiert, dorënner Herz-Kreislauf-Krankheet, Insulinresistenz, an net-alkoholesch Fettleberkrankheet (NAFLD), déi eng sérieux Bedrohung fir d'laangfristeg Iwwerliewe vun de Patienten a Gesondheetszoustand stellen.
Tesamoreli, e syntheteschen Wuesstem Hormon-Releasing Hormon (GHRH) Analog, bitt nei Hoffnung fir d'Behandlung vu Fettmetabolismus Anomalie bei HIV Patienten. Et bindt speziell un GHRH Rezeptoren an der Hypofys anterior, effektiv stimuléiert d'Synthese an d'Verëffentlechung vum endogene Wuesstumshormon (GH). GH spillt eng entscheedend Roll bei der Reguléierung vum Fettmetabolismus am mënschleche Kierper, d'Promotioun vun der Lipolyse, d'Verbesserung vun der Fettsäureoxidatioun, an d'Reguléierung vun den Ausdrock vun Genen am Zesummenhang mam Lipidmetabolismus, doduerch e positiven Afloss op de Fettmetabolismus ausüben. Dësen eenzegaartegen Handlungsmechanismus erméiglecht Tesamoreli fir Fettmetabolismusstéierunge bei HIV Patienten ze verbesseren.
Figur 1 Analyse Schema. Insgesamt 9 Plasma Proteinen goufen iwwerpréift, entspriechend Top Spëtzekandidat Genen bannent hepatic Gen pathways differentiell modulated vun tesamorelin.
Mechanismus vun der Handlung vun Tesamoreli op Fettmetabolismus am HIV
Patienten
Regulatioun vun der Wuesstem Hormon-Insulin-Like Wuesstem Faktor Achs
Tesamoreli bindt sech un de GHRH Rezeptor op der Zellmembran vun der Hypofys anterior, aktivéiert Rezeptor-assoziéiert Signalweeër wéi de JAK-STAT Signalwee. Dësen Aktivéierungsprozess fördert d'Synthese an d'Verëffentlechung vum Wuesstumshormon (GH) vun der Hypofys anterior. Nodeem de Bluttkrees erakënnt, erreecht Zilorganer wéi d'Liewer, stimuléiert d'Liewer fir Insulin-ähnlech Wuesstumsfaktor-1 (IGF-1) ze synthetiséieren an ze secrete. IGF-1 déngt als Schlësselvermëttler vun de metaboleschen Effekter vum GH a spillt eng entscheedend Roll am Fettmetabolismus. IGF-1 kann de PI3K-AKT Signalwee aktivéieren, Adipozytenapoptose hemmen an normal Adipozytfunktioun erhalen. Et fördert och d'Aufnahm an d'Oxidatioun vu Fettsäuren duerch Adipozyten, reduzéiert d'Fettakkumulatioun bannent Zellen. Bei HIV-Patienten ass d'Funktioun vun der Wuesstumshormon-Insulin-ähnlecher Wuesstumsfaktor Achs dacks behënnert wéinst der Krankheet selwer an den Effekter vun der antiretroviraler Therapie (ART). Tesamoreli kann dës Achs aktivéieren fir seng normal Fettmetabolismus Reguléierungsfunktioun ze restauréieren.
Direkten Effekter op Adipozytmetabolismus
Promotioun vu Lipolyse: Tesamoreli kann den Ausdrock an d'Aktivitéit vun Hormon-sensibel Lipase (HSL) an Adipozyten upreguléieren. HSL ass e Schlësselenzym an der Lipolyse, katalyséiert d'Hydrolyse vun Triglyceriden a Glycerol a Fettsäuren, an doduerch de katabolesche Metabolismus vu Fett fördert. In vitro, Tesamoreli zu kultivéierten Adipozyten bäizefügen, verbessert d'HSL Aktivitéit wesentlech a erhéicht d'Fettsaierverëffentlechung däitlech. Tesamoreli kann och indirekt HSL aktivéieren andeems de zyklesche AMP (cAMP) -Proteinkinase A (PKA) Signaliséierungswee reguléiert, weider Lipolyse fördert. Bei HIV-Patienten hëlleft dësen Lipolyse-Promotiouns Effekt exzessiv Fettakkumulatioun ze reduzéieren, besonnesch visceral Fettreduktioun, an doduerch anormal Fettverdeelung bei Patienten ze verbesseren.
Reguléierung vun der Fettsäureoxidatioun: Tesamoreli verbessert d'Aktivitéit vu Schlësselenzymen, déi an der Fettsäureoxidatioun an Adipozyten involvéiert sinn, wéi Carnitin Palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 ass den Taux-limitéierten Enzym fir Fettsäureentrée an d'Mitochondrien fir β-Oxidatioun, a seng verstäerkte Aktivitéit fördert den oxidativen Ofbau vu Fettsäuren bannent Mitochondrien, Energie fir Zellen ubitt. Tesamoreli kann och den Ausdrock vun aneren Enzymen an Transporter upreguléieren, déi an der Fettsäure β-Oxidatioun involvéiert sinn, wéi Acetyl-CoA Carboxylase 2 (ACC2) a Fettsäuretransporter 1 (FATP1), weider optimiséieren de Fettsäureoxidatiounsmetabolesche Prozess. Andeems Dir d'Fettsäureoxidatioun fördert, kann Tesamoreli Fettlagerung bannent Zellen reduzéieren a Lipidmetabolismusstéierunge bei HIV Patienten verbesseren.
Reguléierung vum Lipidmetabolismus-verbonne Genausdrock
Adipogenese-verbonne Genen beaflossen: Tesamoreli kann den Ausdrock vun Adipogenese-verbonne Genen hemmen, sou wéi peroxisome proliferator-aktivéiert Rezeptor γ (PPARγ) an CCAAT / Enhancer-bindende Protein α (C / EBPα). PPARγ ass e Schlëssel Transkriptiounsfaktor bei der Adipozytdifferenzéierung an der Adipogenese, fördert d'Differenzéierung vu Fibroblasten a reife Adipozyten, an induzéiert den Ausdrock vun enger Serie vun Adipogenese-verbonne Genen, wéi Fettsäurebindende Protein 4 (FABP4) a Fettsäuresynthase (FAS). C / EBPα spillt och eng entscheedend Roll an der Adipozytdifferenzéierung an der Adipogenese. Duerch d'Inhibitioun vum Ausdrock vu PPARγ a C / EBPα reduzéiert Tesamoreli Adipozytdifferenzéierung an Adipogenese, doduerch d'Fettakkumulatioun am Kierper erof. Bei HIV-Patienten hëlleft dëse reglementaresche Effekt op Adipogenese-verbonne Genen déi exzessiv Fettproduktioun ze korrigéieren, déi duerch anormal Fettmetabolismus verursaacht gëtt.
Figur 2 Relatioun vun Ännerungen am Plasma VEGFA an CSF1 mat Ännerung vun NAS Score an Tesamoreli-behandelt Participanten.
Reguléierung vu Lipidtransport a Metabolismus Genen: Tesamoreli kann den Ausdrock vun Genen am Zesummenhang mam Lipidtransport a Metabolismus reguléieren, sou wéi Membere vun der Apolipoprotein (Apo) Famill. ApoB ass de primäre Apolipoprotein vu ganz nidderegen Dicht Lipoproteine (VLDL) a Low-Density Lipoproteine (LDL), a seng Ausdrocksniveauen si enk mat den Niveauen vu VLDL an LDL am Plasma korreléiert. Tesamoreli kann den ApoB Ausdrock reduzéieren, d'Synthese an d'Sekretioun vu VLDL an LDL reduzéieren, doduerch Plasmaniveauen vun atherogene Lipoproteine senken. Zousätzlech kann Tesamoreli den Ausdrock vun ApoA-I upreguléieren, de primäre Apolipoprotein vun High-Density Lipoprotein (HDL). Erhéicht ApoA-I Ausdrock hëlleft HDL Niveauen z'erhiewen, Cholesterin ëmgedréint Transport ze förderen, a reduzéiert de Risiko vu kardiovaskuläre Krankheeten. Bei HIV-Patienten, wou Lipidmetabolismusstéierunge dacks Lipidmetabolismusabnormalitéite begleeden, kënnen d'Reguléierungseffekter vum Tesamoreli op Lipidtransport a Metabolismus Genen hëllefen, d'Lipidprofile vun de Patienten ze verbesseren.
Spezifesch Effekter vun Tesamoreli op Lipid Metabolismus bei HIV Patienten
Reduktioun Visceral Adipose Tissue (TVA)
Tesamoreli reduzéiert TVA bei HIV Patienten wesentlech. An engem Phase III klineschen Test mat HIV Patienten, goufen d'Participanten zoufälleg zougewisen fir entweder 2 mg Tesamoreli all Dag oder e Placebo fir 26 Wochen ze kréien. An der Tesamoreli Behandlungsgruppe hunn d'Patienten e wesentleche Reduktioun vun der TVA gewisen, an dës Reduktioun gouf iwwer Patienten mat verschiddene Baseline-Charakteristiken observéiert (zB Präsenz oder Feele vu Réck-Halsfett). Fir Tesamoreli Äntwerten (definéiert als Patienten mat mindestens 8% Reduktioun vun der TVA an déi un d'Behandlung agehale sinn), ass d'TVA wesentlech erofgaang onofhängeg vun der Präsenz vum Hals a Réck Fett, an et war kee statistesch signifikanten Ënnerscheed tëscht den zwou Gruppen (P = 0.657). Dëst hindeit datt Tesamoreli eng breet Effizienz huet fir TVA bei HIV Patienten ze reduzéieren, onofhängeg vun der Präsenz vum Réck-Halsfett. D'Reduktioun vun der TVA verbessert net nëmmen d'physesch Erscheinung vun de Patienten, mee méi wichteg reduzéiert d'Risiko vu TVA-relatéierte metabolesche Komplikatiounen, wéi Herz-Kreislauf-Krankheeten an Insulinresistenz.
Verbesserung vum Liewer Fettmetabolismus
D'Reduktioun vum Liewerfettgehalt: Bei HIV-Patienten ass d'Heefegkeet vun net-alkoholesche Fettleberkrankheeten (NAFLD) héich an enk verbonne mat anormalen Fettmetabolismus. Tesamoreli huet e positiven therapeuteschen Effekt op HIV-verbonne NAFLD. An enger randomiséierter, duebelblanner, Multicenter Studie, HIV-infizéierte Patienten mat enger hepatescher Fettfraktioun (HFF) ≥5% goufen zoufälleg an d'Tesamorelin Grupp oder d'Placebo Grupp zougewisen a fir 12 Méint behandelt. D'Resultater weisen datt d'Patienten an der Tesamoreli Grupp eng méi bedeitend Reduktioun vum HFF haten, mat enger absoluter Effektgréisst vun -4.1% (95% CI -7.6 bis -0.7, P = 0.018) an enger relativer Reduktioun vun 37% vun der Baseline (95% CI -67 op -7, P = 0.016). No 12 Méint Behandlung hunn 35% vun de Patienten an der Tesamoreli Grupp HFF Niveauen ënner 5%, am Verglach zu nëmmen 4% an der Placebo Grupp (P = 0.0069). Dëst weist datt Tesamoreli effektiv d'Liewerfettgehalt reduzéiert an d'Leberfettmetabolismus bei HIV-Patienten verbessert.
Potenziell Effekter op Liewer Histologie: Analyse vun Liewer Gen Ausdrock Profiler an HIV-NAFLD Patienten verroden, datt Tesamoreli downregulated Gen Sets verbonne mat Entzündung, Tissue Reparatur, an Zell Divisioun an der Liewer. Weider proteomics Studien weisen datt Tesamoreli zu enger wesentlecher Reduktioun vu Plasma Proteinniveauen vum vaskuläre Endothelialwachstumsfaktor A (VEGFA), transforméierende Wuesstumsfaktor β1 (TGFB1), a Makrophage Kolonie-stimuléierende Faktor 1 (CSF1) gefouert hunn, déi enk mat der Liewerfibrose an Entzündung verbonne sinn. Bei Patienten, déi mat Tesamoreli behandelt goufen, war d'Reduktioun vu Plasma VEGFA an CSF1 mat enger Ofsenkung vun den NAFLD Aktivitéitsscores assoziéiert, während d'Reduktioun vun TGFB1 an CSF1 mat enger Ofsenkung vun de Gen-Niveau Fibrose Scores assoziéiert ass. Dëst hindeit datt Tesamoreli e positiven Effekt op d'Leberhistologie ausübe kann andeems d'Entzündung an d'Fibrose-verbonne Weeër an der Liewer reguléieren.
Figur 3 Relatioun vun Verännerungen am Plasma TGFB1 an CSF1 mat Changement am Gen-Level Fibrose Score an Tesamoreli-behandelt Participanten.
Regulatioun vun der ganzer Kierper Fett Verdeelung a Kierper Zesummesetzung
D'Reduktioun vum Stammfett: Nieft der Reduktioun vun der TVA huet Tesamoreli och e wesentleche regulatoreschen Effekt op Stammfett bei HIV-Patienten. A klineschen Studien hunn d'Patienten, déi mat Tesamoreli behandelt goufen, eng graduell Reduktioun vum Stammfettgehalt gewisen, wat hëlleft d'Kierperform ze verbesseren an d'Problemer ze reduzéieren wéi Bauchprotrusioun verursaacht duerch anormal Fettverdeelung. D'Reduktioun vum Stammfett ass mat der Reduktioun vun der TVA verbonnen, kollektiv d'Kierperkompositioun ze verbesseren.
Verbesserung vun der Taille Ëmfang: Taille Ëmfang ass e wichtege Indikator fir Bauchfett Akkumulation. Tesamoreli Behandlung verbessert däitlech Taille Ëmfang bei HIV Patienten. An relevante klineschen Studien hu béid Tesamoreli-Responder mat an ouni Réck-Halsfett eng bedeitend Reduktioun vum Taille-Ëmfeld no 26 Wochen Behandlung gewisen. D'Verbesserung vum Taille-Ëmfang reflektéiert net nëmmen reduzéiert Bauchfett, awer ass och enk verbonne mat reduzéierter metabolesche Risiken wéi Herz-Kreislauf-Krankheet.
Effekter op aner Kierperkompositiounsparameter: Tesamoreli huet och e regulatoreschen Effekt op aner Kierperkompositiounsparameter bei HIV Patienten. Zum Beispill, an e puer Studien, während de Kierpermass Index (BMI) keng bedeitend Ännerunge gewisen huet, huet d'Kierperfett Zesummesetzung verbessert. Tesamoreli kann d'Kierperfettverdeelung optimiséieren ouni d'Gesamtgewiicht ze beaflossen, exzessiv Fettakkumulatioun reduzéieren, mager Kierpermassekomponente wéi Muskel erhéijen an d'Kierperqualitéit vun de Patienten verbesseren.
Uwendung vun Tesamoreli am Fettmetabolismus bei HIV Patienten
Zil Populatioun
HIV Patienten mat anormalen Fettmetabolismus: Tesamoreli ass haaptsächlech fir HIV Patienten mat anormalen Fettmetabolismus gezeechent, besonnesch déi mat exzessive visceral Fett (zB bestëmmt duerch Bauch CT oder MRI Scans, déi visceral Fettgewebe [TVA] iwwerschreidend normal Beräicher weisen). Dës Patienten weisen typesch Bauch Adipositas, erhéicht Taille Ëmfang, a kënnen och aner Manifestatiounen vum metabolesche Syndrom presentéieren, wéi Insulinresistenz an Dyslipidämie.
Conclusioun
Als effektiven therapeutesche Agent fir anormal Fettmetabolismus bei HIV-Patienten, reguléiert Tesamoreli Fettmetabolismus duerch verschidde Mechanismen, spillt eng bedeitend Roll bei der Reduktioun vun der TVA, Verbesserung vum Hepatesche Fettmetabolismus, Reguléierung vun der ganzer Kierperfettverdeelung an der Optimiséierung vun der Kierperkompositioun.
Quellen
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effekt vun Tesamoreli bei Leit mat HIV mat an ouni Dorsocervikal Fett: Post Hoc Analyse vun der Phase III Double Blind Placebo Control Trial [J]. Open Forum Infektiiv Krankheeten, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Clinical Review Report: Tesamoreli (Egrifta) [M]. Ottawa (ON): Kanadesch Agentur fir Drogen an Technologien an der Gesondheet, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produkt verfügbar nëmme fir Fuerschungsnotzung:
