Bởi Cocer Peptide 
27 ngày trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ DÀNH CHO PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.
Tổng quan
Nhiễm HIV và các bất thường về chuyển hóa chất béo do điều trị bằng thuốc kháng vi-rút (ART) gây ra đặt ra những thách thức nghiêm trọng đối với sức khỏe và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân HIV. Những bất thường này biểu hiện dưới nhiều hình thức khác nhau, chẳng hạn như teo mỡ và phì đại mỡ, đặc biệt nổi bật là sự tích tụ quá mức của mô mỡ nội tạng (VAT). Việc tăng VAT không chỉ ảnh hưởng đến ngoại hình của bệnh nhân mà còn liên quan chặt chẽ đến một loạt các biến chứng chuyển hóa nghiêm trọng, bao gồm bệnh tim mạch, kháng insulin và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), đe dọa nghiêm trọng đến khả năng sống sót và tình trạng sức khỏe lâu dài của bệnh nhân.
Tesamoreli, một chất tương tự hormone giải phóng hormone tăng trưởng tổng hợp (GHRH), mang lại hy vọng mới cho việc điều trị các bất thường về chuyển hóa chất béo ở bệnh nhân HIV. Nó liên kết đặc biệt với các thụ thể GHRH ở tuyến yên trước, kích thích hiệu quả quá trình tổng hợp và giải phóng hormone tăng trưởng nội sinh (GH). GH đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình chuyển hóa chất béo trong cơ thể con người, thúc đẩy quá trình phân giải lipid, tăng cường quá trình oxy hóa axit béo và điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến chuyển hóa lipid, từ đó có tác động tích cực đến quá trình chuyển hóa chất béo. Cơ chế hoạt động độc đáo này cho phép Tesamoreli giúp cải thiện tình trạng rối loạn chuyển hóa chất béo ở bệnh nhân HIV.
Hình 1 Sơ đồ phân tích. Tổng cộng có 9 protein huyết tương đã được kiểm tra, tương ứng với các gen hàng đầu trong con đường gen gan được điều chế khác nhau bởi tesamorelin.
Cơ chế tác động của Tesamoreli lên chuyển hóa chất béo ở HIV
bệnh nhân
Điều hòa trục yếu tố tăng trưởng giống như hormone tăng trưởng giống insulin
Tesamoreli liên kết với thụ thể GHRH trên màng tế bào của tuyến yên trước, kích hoạt các đường truyền tín hiệu liên quan đến thụ thể như đường truyền tín hiệu JAK-STAT. Quá trình kích hoạt này thúc đẩy quá trình tổng hợp và giải phóng hormone tăng trưởng (GH) của tuyến yên trước. Sau khi đi vào máu, đến các cơ quan đích như gan, kích thích gan tổng hợp và tiết ra yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (IGF-1). IGF-1 đóng vai trò là chất trung gian chính cho các tác động trao đổi chất của GH và đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa chất béo. IGF-1 có thể kích hoạt đường dẫn tín hiệu PI3K-AKT, ức chế quá trình apoptosis của tế bào mỡ và duy trì chức năng tế bào mỡ bình thường. Nó cũng thúc đẩy sự hấp thu và oxy hóa axit béo của tế bào mỡ, làm giảm sự tích tụ chất béo trong tế bào. Ở bệnh nhân HIV, chức năng của trục yếu tố tăng trưởng giống insulin tăng trưởng thường bị suy giảm do bản thân căn bệnh này và do ảnh hưởng của liệu pháp kháng vi-rút (ART). Tesamoreli có thể kích hoạt trục này để khôi phục chức năng điều hòa chuyển hóa chất béo bình thường.
Tác dụng trực tiếp lên quá trình chuyển hóa tế bào mỡ
Thúc đẩy quá trình phân giải lipid: Tesamoreli có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện và hoạt động của lipase nhạy cảm với hormone (HSL) trong tế bào mỡ. HSL là enzyme chủ chốt trong quá trình phân giải lipid, xúc tác quá trình thủy phân chất béo trung tính thành glycerol và axit béo, từ đó thúc đẩy quá trình chuyển hóa dị hóa chất béo. Trong ống nghiệm, việc bổ sung Tesamoreli vào tế bào mỡ nuôi cấy giúp tăng cường đáng kể hoạt động HSL và tăng giải phóng axit béo một cách rõ rệt. Tesamoreli cũng có thể kích hoạt gián tiếp HSL bằng cách điều chỉnh đường truyền tín hiệu AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA) tuần hoàn, thúc đẩy hơn nữa quá trình phân giải lipid. Ở bệnh nhân HIV, tác dụng thúc đẩy quá trình phân giải mỡ này giúp giảm sự tích tụ mỡ quá mức, đặc biệt là giảm mỡ nội tạng, từ đó cải thiện sự phân bố mỡ bất thường ở bệnh nhân.
Điều hòa quá trình oxy hóa axit béo: Tesamoreli tăng cường hoạt động của các enzyme chủ chốt liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo trong tế bào mỡ, chẳng hạn như Carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 là enzyme giới hạn tốc độ đưa axit béo vào ty thể để oxy hóa β, và hoạt động tăng cường của nó thúc đẩy quá trình phân hủy oxy hóa của axit béo trong ty thể, cung cấp năng lượng cho tế bào. Tesamoreli cũng có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các enzyme và chất vận chuyển khác liên quan đến quá trình oxy hóa β axit béo, chẳng hạn như acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) và chất vận chuyển axit béo 1 (FATP1), tối ưu hóa hơn nữa quá trình trao đổi chất oxy hóa axit béo. Bằng cách thúc đẩy quá trình oxy hóa axit béo, Tesamoreli có thể làm giảm việc lưu trữ chất béo trong tế bào và cải thiện các rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân HIV.
Điều hòa biểu hiện gen liên quan đến chuyển hóa lipid
Ảnh hưởng đến các gen liên quan đến quá trình tạo mỡ: Tesamoreli có thể ức chế sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tạo mỡ, chẳng hạn như thụ thể kích hoạt tăng sinh peroxisome γ (PPARγ) và CCAAT/protein liên kết với chất tăng cường α (C/EBPα). PPARγ là yếu tố phiên mã quan trọng trong quá trình biệt hóa và tạo mỡ của tế bào mỡ, thúc đẩy quá trình biệt hóa nguyên bào sợi thành tế bào mỡ trưởng thành và tạo ra sự biểu hiện của một loạt gen liên quan đến quá trình tạo mỡ, chẳng hạn như protein liên kết với axit béo 4 (FABP4) và enzyme tổng hợp axit béo (FAS). C/EBPα cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình biệt hóa và tạo mỡ của tế bào mỡ. Bằng cách ức chế sự biểu hiện của PPARγ và C/EBPα, Tesamoreli làm giảm sự biệt hóa và tạo mỡ của tế bào mỡ, do đó làm giảm sự tích tụ chất béo trong cơ thể. Ở bệnh nhân HIV, tác dụng điều chỉnh này đối với các gen liên quan đến quá trình tạo mỡ giúp điều chỉnh việc sản xuất chất béo quá mức do chuyển hóa chất béo bất thường.
Hình 2 Mối quan hệ giữa những thay đổi trong VEGFA và CSF1 trong huyết tương với sự thay đổi về điểm NAS ở những người tham gia được điều trị bằng Tesamoreli.
Điều hòa các gen vận chuyển và chuyển hóa lipid: Tesamoreli có thể điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến vận chuyển và chuyển hóa lipid, chẳng hạn như các thành viên thuộc họ apolipoprotein (Apo). ApoB là apolipoprotein chính của lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL) và lipoprotein mật độ thấp (LDL), và mức độ biểu hiện của nó có mối tương quan chặt chẽ với mức độ VLDL và LDL trong huyết tương. Tesamoreli có thể làm giảm biểu hiện ApoB, giảm tổng hợp và bài tiết VLDL và LDL, từ đó làm giảm nồng độ lipoprotein gây xơ vữa động mạch trong huyết tương. Ngoài ra, Tesamoreli có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của ApoA-I, apolipoprotein chính của lipoprotein mật độ cao (HDL). Tăng biểu hiện ApoA-I giúp nâng cao mức HDL, thúc đẩy vận chuyển ngược cholesterol và giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Ở bệnh nhân HIV, khi rối loạn chuyển hóa lipid thường đi kèm với các bất thường về chuyển hóa lipid, tác dụng điều chỉnh của Tesamoreli đối với các gen chuyển hóa và vận chuyển lipid có thể giúp cải thiện cấu hình lipid của bệnh nhân.
Tác dụng cụ thể của Tesamoreli đối với chuyển hóa lipid ở bệnh nhân HIV
Giảm mô mỡ nội tạng (VAT)
Tesamoreli giảm đáng kể VAT ở bệnh nhân HIV. Trong một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn III liên quan đến bệnh nhân HIV, những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên nhận 2 mg Tesamoreli mỗi ngày hoặc giả dược trong 26 tuần. Trong nhóm điều trị bằng Tesamoreli, bệnh nhân có biểu hiện giảm VAT đáng kể và mức giảm này được quan sát thấy ở những bệnh nhân có các đặc điểm cơ bản khác nhau (ví dụ: có hoặc không có mỡ vùng lưng cổ). Đối với những người đáp ứng Tesamoreli (được xác định là bệnh nhân được giảm VAT ít nhất 8% và tuân thủ điều trị), VAT giảm đáng kể bất kể sự hiện diện của mỡ cổ và lưng và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm (P = 0,657). Điều này cho thấy Tesamoreli có hiệu quả rộng rãi trong việc giảm VAT ở bệnh nhân HIV, không phụ thuộc vào sự hiện diện của mỡ vùng gáy. Việc giảm VAT không chỉ cải thiện ngoại hình của bệnh nhân mà quan trọng hơn là giảm nguy cơ biến chứng chuyển hóa liên quan đến VAT, chẳng hạn như bệnh tim mạch và kháng insulin.
Cải thiện chuyển hóa mỡ gan
Giảm hàm lượng mỡ trong gan: Ở bệnh nhân HIV, tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) cao và liên quan chặt chẽ đến chuyển hóa chất béo bất thường. Tesamoreli có tác dụng điều trị tích cực đối với NAFLD liên quan đến HIV. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, những bệnh nhân nhiễm HIV có tỷ lệ mỡ gan (HFF) ≥5% được phân ngẫu nhiên vào nhóm tesamorelin hoặc nhóm giả dược và điều trị trong 12 tháng. Kết quả cho thấy bệnh nhân trong nhóm Tesamoreli giảm HFF đáng kể hơn, với mức tác động tuyệt đối là -4,1% (95% CI -7,6 đến -0,7, P = 0,018) và giảm tương đối 37% so với mức cơ bản (95% CI -67 đến -7, P = 0,016). Sau 12 tháng điều trị, 35% bệnh nhân ở nhóm Tesamoreli có mức HFF dưới 5%, so với chỉ 4% ở nhóm giả dược (P = 0,0069). Điều này chỉ ra rằng Tesamoreli làm giảm hàm lượng mỡ trong gan một cách hiệu quả và cải thiện quá trình chuyển hóa mỡ trong gan ở bệnh nhân HIV.
Tác động tiềm ẩn đối với mô học gan: Phân tích biểu hiện gen gan ở bệnh nhân HIV-NAFLD cho thấy bộ gen điều hòa giảm Tesamoreli liên quan đến tình trạng viêm, sửa chữa mô và phân chia tế bào ở gan. Các nghiên cứu sâu hơn về protein cho thấy Tesamoreli làm giảm đáng kể nồng độ protein huyết tương của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGFA), yếu tố tăng trưởng biến đổi β1 (TGFB1) và yếu tố kích thích đại thực bào 1 (CSF1), có liên quan chặt chẽ với chứng xơ hóa và viêm gan. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng Tesamoreli, việc giảm VEGFA và CSF1 trong huyết tương có liên quan đến việc giảm điểm hoạt động NAFLD, trong khi việc giảm TGFB1 và CSF1 có liên quan đến việc giảm điểm xơ hóa ở cấp độ gen. Điều này cho thấy Tesamoreli có thể phát huy tác dụng có lợi đối với mô học của gan bằng cách điều chỉnh các con đường liên quan đến viêm và xơ hóa trong gan.
Hình 3 Mối quan hệ giữa những thay đổi trong TGFB1 và CSF1 trong huyết tương với sự thay đổi về Điểm xơ hóa ở cấp độ gen ở những người tham gia được điều trị bằng Tesamoreli.
Điều hòa phân bổ mỡ toàn cơ thể và thành phần cơ thể
Giảm mỡ thân: Ngoài việc giảm VAT, Tesamoreli còn có tác dụng điều chỉnh đáng kể lượng mỡ ở thân ở bệnh nhân HIV. Trong các nghiên cứu lâm sàng, những bệnh nhân được điều trị bằng Tesamoreli cho thấy hàm lượng mỡ trong cơ thể giảm dần, giúp cải thiện hình dáng cơ thể và giảm các vấn đề như bụng lồi ra do phân bổ mỡ bất thường. Việc giảm mỡ cơ thể có liên quan mật thiết với việc giảm thuế VAT, cùng nhau cải thiện thành phần cơ thể.
Cải thiện vòng eo: Vòng eo là một chỉ số quan trọng cho thấy sự tích tụ mỡ bụng. Điều trị bằng Tesamoreli cải thiện đáng kể chu vi vòng eo ở bệnh nhân HIV. Trong các thử nghiệm lâm sàng có liên quan, cả những người phản ứng với Tesamoreli có và không có mỡ vùng lưng đều cho thấy vòng eo giảm đáng kể sau 26 tuần điều trị. Việc cải thiện chu vi vòng eo không chỉ phản ánh việc giảm mỡ bụng mà còn liên quan chặt chẽ đến việc giảm các nguy cơ chuyển hóa như bệnh tim mạch.
Tác dụng lên các thông số thành phần cơ thể khác: Tesamoreli cũng có tác dụng điều chỉnh các thông số thành phần cơ thể khác ở bệnh nhân HIV. Ví dụ, trong một số nghiên cứu, trong khi chỉ số khối cơ thể (BMI) không có thay đổi đáng kể thì thành phần mỡ trong cơ thể lại được cải thiện. Tesamoreli có thể tối ưu hóa sự phân bổ mỡ trong cơ thể mà không ảnh hưởng đến trọng lượng tổng thể, giảm tích tụ mỡ quá mức, tăng các thành phần khối lượng nạc trong cơ thể như cơ bắp và nâng cao chất lượng cơ thể của bệnh nhân.
Ứng dụng Tesamoreli trong chuyển hóa chất béo ở bệnh nhân HIV
Dân số mục tiêu
Bệnh nhân HIV có chuyển hóa chất béo bất thường: Tesamoreli chủ yếu được chỉ định cho bệnh nhân HIV có chuyển hóa chất béo bất thường, đặc biệt là những người có quá nhiều mỡ nội tạng (ví dụ, được xác định bằng chụp CT hoặc MRI bụng cho thấy mô mỡ nội tạng [VAT] vượt quá phạm vi bình thường). Những bệnh nhân này thường biểu hiện béo bụng, tăng chu vi vòng eo và cũng có thể biểu hiện các biểu hiện khác của hội chứng chuyển hóa, chẳng hạn như kháng insulin và rối loạn lipid máu.
Phần kết luận
Là một tác nhân trị liệu hiệu quả cho quá trình chuyển hóa chất béo bất thường ở bệnh nhân HIV, Tesamoreli điều chỉnh quá trình chuyển hóa chất béo thông qua nhiều cơ chế, đóng vai trò quan trọng trong việc giảm VAT, cải thiện chuyển hóa mỡ ở gan, điều chỉnh phân bổ mỡ toàn cơ thể và tối ưu hóa thành phần cơ thể.
Nguồn
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, và cộng sự. 935. Tác dụng của Tesamoreli ở những người nhiễm HIV có và không có mỡ vùng cổ tử cung: Phân tích hậu kỳ của thử nghiệm kiểm soát giả dược mù đôi giai đoạn III[J]. Diễn đàn mở về bệnh truyền nhiễm, 2020,7(Bổ sung_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Báo cáo đánh giá lâm sàng: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Cơ quan Dược phẩm và Công nghệ Y tế Canada, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Sản phẩm chỉ dành cho mục đích nghiên cứu:
