Par Cocer Peptides 
il y a 27 jours
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Aperçu
L'infection par le VIH et les anomalies du métabolisme des graisses induites par le traitement antirétroviral (TAR) posent de sérieux défis pour la santé et la qualité de vie des patients infectés par le VIH. Ces anomalies se manifestent sous diverses formes, telles que la lipoatrophie et la lipohypertrophie, l'accumulation excessive de tissu adipeux viscéral (TVA) étant particulièrement importante. L'augmentation de la TVA affecte non seulement l'apparence physique des patients, mais est également étroitement associée à une série de complications métaboliques graves, notamment les maladies cardiovasculaires, la résistance à l'insuline et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), qui constituent une menace sérieuse pour la survie et l'état de santé à long terme des patients.
Tesamoreli, un analogue synthétique de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH), offre un nouvel espoir pour le traitement des anomalies du métabolisme des graisses chez les patients infectés par le VIH. Il se lie spécifiquement aux récepteurs GHRH de l’hypophyse antérieure, stimulant efficacement la synthèse et la libération de l’hormone de croissance endogène (GH). La GH joue un rôle crucial dans la régulation du métabolisme des graisses dans le corps humain, en favorisant la lipolyse, en améliorant l'oxydation des acides gras et en régulant l'expression des gènes liés au métabolisme des lipides, exerçant ainsi une influence positive sur le métabolisme des graisses. Ce mécanisme d'action unique permet à Tesamoreli de contribuer à améliorer les troubles du métabolisme des graisses chez les patients infectés par le VIH.
Schéma d'analyse de la figure 1. Au total, 9 protéines plasmatiques ont été examinées, correspondant aux gènes les plus avancés au sein des voies génétiques hépatiques modulées de manière différentielle par la tésamoréline.
Mécanisme d'action du tesamoreli sur le métabolisme des graisses dans le VIH
Patients
Régulation de l’axe facteur de croissance hormone de croissance-insuline-like
Tesamoreli se lie au récepteur GHRH sur la membrane cellulaire de l'hypophyse antérieure, activant les voies de signalisation associées au récepteur telles que la voie de signalisation JAK-STAT. Ce processus d'activation favorise la synthèse et la libération de l'hormone de croissance (GH) par l'hypophyse antérieure. Après être entré dans la circulation sanguine, atteint les organes cibles tels que le foie, stimulant le foie à synthétiser et à sécréter le facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1). L'IGF-1 sert de médiateur clé des effets métaboliques de la GH et joue un rôle crucial dans le métabolisme des graisses. L'IGF-1 peut activer la voie de signalisation PI3K-AKT, inhiber l'apoptose des adipocytes et maintenir une fonction adipocytaire normale. Il favorise également l'absorption et l'oxydation des acides gras par les adipocytes, réduisant ainsi l'accumulation de graisse dans les cellules. Chez les patients infectés par le VIH, la fonction de l’axe hormone de croissance-facteur de croissance analogue à l’insuline est souvent altérée en raison de la maladie elle-même et des effets du traitement antirétroviral (TAR). Tesamoreli peut activer cet axe pour restaurer sa fonction régulatrice normale du métabolisme des graisses.
Effets directs sur le métabolisme des adipocytes
Favoriser la lipolyse : Tesamoreli peut réguler positivement l’expression et l’activité de la lipase hormono-sensible (HSL) dans les adipocytes. HSL est une enzyme clé de la lipolyse, catalysant l'hydrolyse des triglycérides en glycérol et en acides gras, favorisant ainsi le métabolisme catabolique des graisses. In vitro, l'ajout de Tesamoreli aux adipocytes en culture améliore considérablement l'activité HSL et augmente considérablement la libération d'acides gras. Tesamoreli peut également activer indirectement la HSL en régulant la voie de signalisation de l'AMP cyclique (AMPc)-protéine kinase A (PKA), favorisant ainsi la lipolyse. Chez les patients VIH, cet effet favorisant la lipolyse aide à réduire l’accumulation excessive de graisse, en particulier la réduction de graisse viscérale, améliorant ainsi la répartition anormale des graisses chez les patients.
Régulation de l'oxydation des acides gras : Tesamoreli améliore l'activité des enzymes clés impliquées dans l'oxydation des acides gras au sein des adipocytes, telles que la carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1). CPT1 est l'enzyme limitant l'entrée des acides gras dans les mitochondries pour la β-oxydation, et son activité accrue favorise la dégradation oxydative des acides gras dans les mitochondries, fournissant ainsi de l'énergie aux cellules. Tesamoreli peut également réguler positivement l'expression d'autres enzymes et transporteurs impliqués dans la β-oxydation des acides gras, tels que l'acétyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) et le transporteur d'acides gras 1 (FATP1), optimisant davantage le processus métabolique d'oxydation des acides gras. En favorisant l'oxydation des acides gras, Tesamoreli peut réduire le stockage des graisses dans les cellules et améliorer les troubles du métabolisme lipidique chez les patients infectés par le VIH.
Régulation de l'expression des gènes liée au métabolisme lipidique
Influencer les gènes liés à l'adipogenèse : Tesamoreli peut inhiber l'expression de gènes liés à l'adipogenèse, tels que le récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ) et la protéine α de liaison CCAAT/enhancer (C/EBPα). PPARγ est un facteur de transcription clé dans la différenciation et l'adipogenèse des adipocytes, favorisant la différenciation des fibroblastes en adipocytes matures, et induit l'expression d'une série de gènes liés à l'adipogenèse, tels que la protéine 4 de liaison aux acides gras (FABP4) et la synthase d'acide gras (FAS). C/EBPα joue également un rôle crucial dans la différenciation des adipocytes et l’adipogenèse. En inhibant l'expression de PPARγ et C/EBPa, Tesamoreli réduit la différenciation des adipocytes et l'adipogenèse, diminuant ainsi l'accumulation de graisse dans l'organisme. Chez les patients VIH, cet effet régulateur sur les gènes liés à l’adipogenèse aide à corriger la production excessive de graisse provoquée par un métabolisme anormal des graisses.
Figure 2 Relation entre les modifications des VEGFA et du CSF1 plasmatiques avec la modification du score NAS chez les participants traités au Tesamoreli.
Régulation des gènes du transport et du métabolisme des lipides : Tesamoreli peut réguler l'expression de gènes liés au transport et au métabolisme des lipides, tels que les membres de la famille des apolipoprotéines (Apo). L'ApoB est la principale apolipoprotéine des lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et des lipoprotéines de basse densité (LDL), et ses niveaux d'expression sont étroitement corrélés aux niveaux de VLDL et de LDL dans le plasma. Tesamoreli peut réduire l'expression de l'ApoB, réduire la synthèse et la sécrétion de VLDL et de LDL, abaissant ainsi les taux plasmatiques de lipoprotéines athérogènes. De plus, Tesamoreli peut réguler positivement l’expression de l’ApoA-I, l’apolipoprotéine primaire des lipoprotéines de haute densité (HDL). L’expression accrue de l’ApoA-I contribue à élever les niveaux de HDL, à favoriser le transport inverse du cholestérol et à réduire le risque de maladies cardiovasculaires. Chez les patients infectés par le VIH, où les troubles du métabolisme lipidique accompagnent souvent les anomalies du métabolisme lipidique, les effets régulateurs de Tesamoreli sur les gènes du transport et du métabolisme des lipides peuvent contribuer à améliorer le profil lipidique des patients.
Effets spécifiques du tésamoreli sur le métabolisme lipidique chez les patients VIH
Réduction du tissu adipeux viscéral (TVA)
Tesamoreli réduit considérablement la TVA chez les patients atteints du VIH. Dans un essai clinique de phase III impliquant des patients atteints du VIH, les participants ont été répartis au hasard pour recevoir soit 2 mg de Tesamoreli par jour, soit un placebo pendant 26 semaines. Dans le groupe de traitement Tesamoreli, les patients ont présenté une réduction significative de la TVA, et cette réduction a été observée chez les patients présentant des caractéristiques de base différentes (par exemple, présence ou absence de graisse dans la nuque). Pour les répondeurs Tesamoreli (définis comme des patients présentant une réduction d'au moins 8 % de la TVA et ayant adhéré au traitement), la TVA a diminué de manière significative quelle que soit la présence de graisse du cou et du dos, et il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes (P = 0,657). Cela suggère que Tesamoreli a une grande efficacité dans la réduction de la TVA chez les patients infectés par le VIH, indépendamment de la présence de graisse dans la nuque. La réduction de la TVA améliore non seulement l'apparence physique des patients, mais réduit surtout le risque de complications métaboliques liées à la TVA, telles que les maladies cardiovasculaires et la résistance à l'insuline.
Améliorer le métabolisme des graisses hépatiques
Réduire la teneur en graisse du foie : chez les patients infectés par le VIH, l'incidence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est élevée et étroitement associée à un métabolisme anormal des graisses. Tesamoreli a un effet thérapeutique positif sur la NAFLD liée au VIH. Dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, des patients infectés par le VIH présentant une fraction graisseuse hépatique (HFF) ≥ 5 % ont été répartis au hasard dans le groupe tésamoréline ou dans le groupe placebo et traités pendant 12 mois. Les résultats ont montré que les patients du groupe Tesamoreli présentaient une réduction plus significative de l'HFF, avec une taille d'effet absolue de -4,1 % (IC à 95 % -7,6 à -0,7, P = 0,018) et une réduction relative de 37 % par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % -67 à -7, P = 0,016). Après 12 mois de traitement, 35 % des patients du groupe Tesamoreli présentaient des taux de HFF inférieurs à 5 %, contre seulement 4 % dans le groupe placebo (P = 0,0069). Cela indique que Tesamoreli réduit efficacement la teneur en graisse hépatique et améliore le métabolisme des graisses hépatiques chez les patients infectés par le VIH.
Effets potentiels sur l'histologie hépatique : L'analyse des profils d'expression des gènes hépatiques chez les patients atteints du VIH-NAFLD a révélé que Tesamoreli régulait négativement les ensembles de gènes associés à l'inflammation, à la réparation des tissus et à la division cellulaire dans le foie. D'autres études protéomiques ont montré que Tesamoreli entraînait une réduction significative des taux de protéines plasmatiques du facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGFA), du facteur de croissance transformant β1 (TGFB1) et du facteur de stimulation des colonies de macrophages 1 (CSF1), qui sont étroitement associés à la fibrose hépatique et à l'inflammation. Chez les patients traités par Tesamoreli, la réduction des taux plasmatiques de VEGFA et de CSF1 a été associée à une diminution des scores d'activité de NAFLD, tandis que la réduction de TGFB1 et de CSF1 a été associée à une diminution des scores de fibrose au niveau génétique. Ceci suggère que Tesamoreli pourrait exercer des effets bénéfiques sur l’histologie hépatique en régulant les voies liées à l’inflammation et à la fibrose dans le foie.
Figure 3 Relation entre les modifications du TGFB1 et du CSF1 plasmatiques et la modification du score de fibrose au niveau génétique chez les participants traités au Tesamoreli.
Régulation de la répartition des graisses dans tout le corps et de la composition corporelle
Réduire la graisse du tronc : En plus de réduire la TVA, Tesamoreli a également un effet régulateur significatif sur la graisse du tronc chez les patients infectés par le VIH. Dans les études cliniques, les patients traités par Tesamoreli ont montré une réduction progressive de la teneur en graisse du tronc, ce qui contribue à améliorer la forme du corps et à réduire les problèmes tels que la saillie abdominale causée par une répartition anormale des graisses. La réduction de la graisse du tronc est liée à la réduction de la TVA, améliorant collectivement la composition corporelle.
Améliorer le tour de taille : Le tour de taille est un indicateur important de l’accumulation de graisse abdominale. Le traitement par Tesamoreli améliore considérablement le tour de taille chez les patients infectés par le VIH. Dans des essais cliniques pertinents, les deux répondeurs à Tesamoreli avec et sans graisse dans la nuque ont montré une réduction significative du tour de taille après 26 semaines de traitement. L’amélioration du tour de taille reflète non seulement une réduction de la graisse abdominale, mais est également étroitement associée à une réduction des risques métaboliques tels que les maladies cardiovasculaires.
Effets sur d'autres paramètres de composition corporelle : Tesamoreli a également un effet régulateur sur d'autres paramètres de composition corporelle chez les patients infectés par le VIH. Par exemple, dans certaines études, même si l’indice de masse corporelle (IMC) n’a montré aucun changement significatif, la composition en graisse corporelle s’est améliorée. Tesamoreli peut optimiser la répartition de la graisse corporelle sans affecter le poids global, réduire l'accumulation excessive de graisse, augmenter les composants de la masse maigre tels que les muscles et améliorer la qualité corporelle des patients.
Application du tesamoreli dans le métabolisme des graisses chez les patients VIH
Population cible
Patients VIH présentant un métabolisme anormal des graisses : Tesamoreli est principalement indiqué chez les patients VIH présentant un métabolisme anormal des graisses, en particulier ceux présentant un excès de graisse viscérale (par exemple, tel que déterminé par une tomodensitométrie abdominale ou une IRM montrant que le tissu adipeux viscéral [TVA] dépasse les limites normales). Ces patients présentent généralement une obésité abdominale, une augmentation du tour de taille et peuvent également présenter d'autres manifestations du syndrome métabolique, telles que la résistance à l'insuline et la dyslipidémie.
Conclusion
En tant qu'agent thérapeutique efficace contre le métabolisme anormal des graisses chez les patients infectés par le VIH, Tesamoreli régule le métabolisme des graisses par le biais de multiples mécanismes, jouant un rôle important dans la réduction de la TVA, l'amélioration du métabolisme hépatique des graisses, la régulation de la répartition des graisses dans tout le corps et l'optimisation de la composition corporelle.
Sources
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effet du tésamoreli chez les personnes séropositives avec et sans graisse dorsocervicale : analyse post-hoc de l'essai de phase III en double aveugle avec contrôle placebo [J]. Forum ouvert sur les maladies infectieuses, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Rapport d'examen clinique : Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON) : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
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