Par Cocer Peptides 
il y a 23 jours
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Le vieillissement, en tant que processus naturel inévitable dans les organismes vivants, est depuis longtemps au centre de la recherche scientifique. À mesure que les organismes vieillissent, les cellules entrent progressivement dans un état sénescent et l’accumulation de ces cellules sénescentes peut avoir un impact négatif sur le fonctionnement normal des tissus et des organes, conduisant à diverses maladies liées à l’âge. FOX04 – DRI est bénéfique pour éliminer les cellules sénescentes.
Aperçu
Le peptide DSIP, Delta-Sleep-Inducing Peptide, est un bio-régulateur peptidique neuro-régulateur. Il favorise la régulation du sommeil. De plus, il influence la régulation de la température corporelle, la fréquence cardiaque, la tension artérielle, le seuil de douleur et le système de facteurs lymphatiques, ces effets présentant une dépendance au rythme circadien.
Mécanisme d'action du peptide DSIP sur le sommeil
Régulation des neurotransmetteurs
5-Hydroxytryptamine (5-HT) : la 5-HT est un neurotransmetteur important étroitement associé à la régulation du sommeil. Dans les états d'insomnie, tels que le modèle d'insomnie induite par la PCPA, les niveaux de 5-HT sont considérablement réduits. La recherche indique que les peptides DSIP peuvent augmenter les niveaux de 5-HT dans les tissus hippocampiques, améliorant ainsi le sommeil. La 5-HT peut réguler l’excitabilité neuronale en agissant sur différents sous-types de récepteurs, influençant ainsi le cycle veille-sommeil. Les agonistes des récepteurs 5-HT1A peuvent favoriser le sommeil à mouvements oculaires non rapides (NREM), tandis que les antagonistes des récepteurs 5-HT2A peuvent réduire le temps d'éveil et augmenter la durée totale du sommeil. Les peptides DSIP peuvent exercer leurs effets régulateurs sur le sommeil en modulant la libération, la recapture ou l'interaction avec les récepteurs de 5-HT.
Dopamine (DA) : La dopamine joue également un rôle crucial dans la régulation du sommeil. Dans des conditions normales, l’activité des neurones dopaminergiques contribue au maintien de l’éveil. Les déséquilibres des niveaux de dopamine peuvent entraîner des troubles du sommeil. Dans certains modèles d’insomnie, les niveaux de dopamine diminuent et les peptides DSIP peuvent restaurer partiellement les niveaux de dopamine. La dopamine régule la signalisation neuronale en se liant à différents récepteurs dopaminergiques. Les peptides DSIP peuvent améliorer le sommeil en influençant l'activité des neurones dopaminergiques, en régulant la synthèse, la libération ou le métabolisme de la dopamine. Il peut agir sur des enzymes clés impliquées dans la synthèse de la dopamine, telles que la tyrosine hydroxylase, affectant le taux de synthèse de la dopamine et influençant ainsi l'équilibre veille-sommeil.
Glutamate (Glu) : Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Pendant l'insomnie, les niveaux de glutamate peuvent être modifiés. Des études scientifiques ont montré que les peptides DSIP peuvent réguler les niveaux de glutamate dans les tissus hippocampiques, augmentant ainsi les niveaux réduits de glutamate dans certains modèles. Le glutamate régule l'excitabilité neuronale en se liant aux récepteurs ionotropiques et métabotropiques du glutamate. Les peptides DSIP peuvent maintenir l'équilibre de l'excitabilité neuronale en régulant la fonction des récepteurs du glutamate ou en influençant les mécanismes de libération et d'absorption du glutamate, exerçant ainsi un effet positif sur le sommeil. Ils peuvent moduler l’activité des transporteurs de glutamate pour contrôler les concentrations extracellulaires de glutamate, empêchant ainsi des niveaux excessifs ou insuffisants d’affecter négativement le sommeil.
Mélatonine (MT) : La mélatonine est une hormone aminée sécrétée par la glande pinéale qui joue un rôle crucial dans la régulation du cycle veille-sommeil. Dans un modèle d’insomnie chez le rat, les niveaux de mélatonine dans l’hippocampe ont été considérablement réduits et le peptide DSIP a pu augmenter les niveaux de mélatonine. La mélatonine régule le rythme circadien et le sommeil en se liant aux récepteurs MT1 et MT2. Le DSIP peut exercer ses effets régulateurs sur le sommeil en influençant la synthèse et la sécrétion de mélatonine dans la glande pinéale, ou en modulant l'expression et la fonction des récepteurs de la mélatonine. Il peut réguler l'activité des enzymes clés impliquées dans la synthèse de la mélatonine, telles que l'aromatase N-acétyltransférase (AANAT), influençant ainsi les niveaux de synthèse de la mélatonine.
Figure 2 Expression de FOXO4 dans les testicules humains détectée par coloration immunofluorescente.
Effets sur les cellules neuronales
Dans un modèle de rat insomniaque induit par le PCPA, la coloration HE a révélé que les rats du groupe modèle présentaient une augmentation significative des espaces intercellulaires, une taille de cellules plus petite, une morphologie irrégulière et une matrice lâche dans le tissu hippocampique. En revanche, le groupe traité au peptide DSIP (tel que le peptide du sommeil combiné au groupe de peptides pénétrant dans les cellules P-DSIP) a montré des espaces intercellulaires réduits, un arrangement cellulaire plus ordonné et une distribution plus uniforme dans le tissu hippocampique. Ceci suggère que le peptide DSIP peut améliorer les dommages causés aux neurones de l'hippocampe induits par le sommeil, maintenir leur morphologie et leur structure normales, garantissant ainsi leurs fonctions physiologiques normales et faciliter la régulation du sommeil. La structure normale des neurones constitue le fondement de la transmission et de l’intégration des signaux neuronaux. L'effet protecteur du peptide DSIP sur les cellules neuronales peut aider à restaurer le fonctionnement normal des voies neuronales liées à la régulation du sommeil.
Les peptides DSIP peuvent influencer l'activité électrophysiologique neuronale. Les neurones transmettent des informations en générant des potentiels d'action, et les schémas d'activité électrique des neurones changent pendant le sommeil. Les peptides DSIP peuvent réguler les canaux ioniques sur les membranes des cellules neuronales, modifiant ainsi l'excitabilité neuronale et la fréquence de déclenchement, influençant ainsi les états de sommeil. Ils peuvent améliorer l’activité de certains canaux ioniques potassium, rendant les neurones plus enclins à entrer dans un état de repos et favorisant l’endormissement.
Mécanismes liés à la barrière hémato-encéphalique
La barrière hémato-encéphalique (BBB) est une barrière importante entre le sang et les tissus cérébraux, limitant l'entrée de nombreuses substances du sang dans les tissus cérébraux. Le métabolisme des peptides DSIP au niveau de la barrière hémato-encéphalique est catalysé par les aminopeptidases. Dans les cellules endothéliales microvasculaires du cerveau bovin cultivées (BBMEC, un modèle de barrière hémato-encéphalique), la peptidyl dipeptidase A peut également métaboliser le DSIP en hydrolysant séquentiellement des dipeptides ou des tripeptides de l'extrémité carboxy terminale de ce nonapeptide. En ajoutant des inhibiteurs de la peptidyl dipeptidase A (tels que le captopril) et des inhibiteurs de l'aminopeptidase (tels que le bésartan), le métabolisme du DSIP dans les BBMEC peut être complètement stabilisé, ce qui indique qu'en régulant l'activité de ces enzymes, davantage de peptides DSIP peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et atteindre le tissu cérébral pour exercer leurs effets régulateurs du sommeil. Une étude a tenté de fusionner des peptides DSIP avec des peptides capables de traverser la barrière hémato-encéphalique (comme le CBBBP) pour former des peptides de fusion DSIP-CBBBP. Ces peptides de fusion peuvent mieux réguler les niveaux de neurotransmetteurs, tels que le 5-HT, le glutamate, la dopamine et la mélatonine, ce qui entraîne de meilleurs effets sur l'amélioration du sommeil. En optimisant la capacité des peptides DSIP à traverser la barrière hémato-encéphalique, leurs effets régulateurs sur le sommeil peuvent être améliorés.
Le rôle des peptides DSIP dans l’amélioration du sommeil
1. Augmenter la durée totale du sommeil
Lors d'expérimentations animales, les peptides DSIP ont démontré leur capacité à augmenter la durée totale du sommeil chez les animaux, qu'ils soient administrés par voie intraveineuse ou nasale. Dans des expériences avec des lapins blancs de Nouvelle-Zélande, l'injection intraveineuse de peptides DSIP a entraîné une augmentation significative de la durée totale du sommeil par rapport au groupe témoin salin. L'administration intranasale était tout aussi efficace, le groupe intranasal de lapins blancs de Nouvelle-Zélande présentant une durée de sommeil totale significativement plus longue que le groupe salin. Cela indique que le peptide DSIP peut favoriser efficacement l’endormissement chez les animaux et maintenir une durée de sommeil prolongée. L’augmentation de la durée totale du sommeil est cruciale pour la récupération corporelle et le maintien des fonctions physiologiques normales, car elle permet à tous les organes et systèmes de se reposer correctement, contribuant ainsi à la réparation des tissus, à la régulation du système endocrinien et à d’autres processus.
Dans un modèle de rat exposé à une hypoxie chronique à basse pression (HH), une intervention avec le peptide DSIP phosphorylé (p-DSIP) a été administrée. Selon les résultats, le p-DSIP a amélioré le sommeil à mouvements oculaires non rapides (NREM) et le sommeil à mouvements oculaires rapides (REM) chez les rats, augmentant ainsi la durée totale du sommeil. Cela démontre que le peptide DSIP favorise le sommeil dans différents états de sommeil, améliorant ainsi la structure et la qualité du sommeil.
2. Prolonger la durée du sommeil lent
Le sommeil lent (SWS), également appelé sommeil profond, est crucial pour la récupération et la réparation du corps. Le peptide DSIP prolonge considérablement la durée du sommeil lent chez les animaux. Dans des expériences avec des lapins blancs de Nouvelle-Zélande, l'administration intraveineuse et intranasale de DSIP a entraîné une durée de sommeil lent significativement plus longue dans le groupe traité par rapport au groupe témoin avec une solution saline. Pendant la phase de sommeil lent, le taux métabolique diminue et les activités physiologiques telles que la fréquence cardiaque et la respiration ralentissent, permettant au corps de s'auto-réparer et de stocker de l'énergie. Les peptides DSIP peuvent prolonger la durée du sommeil lent, améliorant ainsi la capacité de récupération du corps, atténuant la fatigue et renforçant l'immunité.
D'un point de vue neurobiologique, les peptides DSIP peuvent réguler les niveaux de neurotransmetteurs, augmenter les niveaux de 5-HT et de mélatonine et inhiber l'excitation neuronale excessive dans le cerveau, favorisant ainsi l'apparition et le maintien du sommeil lent. Ses effets protecteurs sur les cellules neuronales, maintenant leur structure et leur fonction normales, contribuent également à créer un environnement neuronal propice au sommeil lent.
3. Améliorer les comportements liés au sommeil
Dans des expériences comportementales, telles que le test en champ ouvert, le test de labyrinthe surélevé et le test de suspension de la queue, les peptides DSIP ont démontré des améliorations significatives dans les performances comportementales des animaux insomniaques. Dans le test en champ ouvert, les rats du groupe modèle ont montré une distance de mouvement et un temps d'activité considérablement réduits, tandis que les rats traités avec le peptide DSIP (par exemple, le groupe P-DSIP) ont présenté une distance de mouvement et un temps d'activité significativement accrus, ce qui indique que le peptide DSIP peut améliorer la capacité d'activité des rats insomniaques et atténuer l'inhibition de l'activité causée par l'insomnie. Dans le test du labyrinthe surélevé, le nombre de fois où les rats du groupe modèle sont entrés dans le bras ouvert et le temps passé dans le bras ouvert ont été considérablement réduits. Cependant, après l'administration du peptide DSIP, comme dans le groupe P-DSIP, le nombre de fois où les rats sont entrés dans le bras ouvert et le temps passé dans le bras ouvert ont augmenté de manière significative, ce qui indique que le peptide DSIP peut améliorer le comportement anxieux chez les rats insomniaques. Lors du test de suspension de la queue, les rats du groupe modèle ont montré une augmentation significative du temps d'immobilité et une diminution significative du temps de lutte. Cependant, après l'administration du peptide DSIP (tel que le groupe GABA, le groupe P-DSIP et le groupe DSIP), les rats ont montré une diminution significative du temps d'immobilité et une augmentation significative du temps de lutte, indiquant que le peptide DSIP peut améliorer le comportement de type dépressif chez les rats insomniaques. Le peptide DSIP peut améliorer les problèmes émotionnels et comportementaux causés par l’insomnie.
Applications du peptide DSIP dans la régulation du sommeil
Dans la recherche clinique, dans certaines observations cliniques à petite échelle, après avoir administré des formulations liées au peptide DSIP à des patients souffrant d'insomnie, la qualité du sommeil de certains patients s'est améliorée à des degrés divers, comme un temps d'endormissement plus court, une profondeur de sommeil accrue et une réduction des réveils nocturnes. De plus, le peptide DSIP peut être utilisé seul pour le traitement de l’insomnie ou en combinaison avec d’autres somnifères traditionnels. La recherche indique que lorsqu'ils sont combinés avec certains médicaments anxiolytiques ou antidépresseurs, les peptides DSIP présentent des effets synergiques, améliorant efficacement la qualité du sommeil et l'état émotionnel des patients. Lorsqu'ils sont utilisés en association avec des benzodiazépines, les peptides DSIP peuvent réduire la dose de benzodiazépines, réduire le risque d'effets indésirables et améliorer l'efficacité thérapeutique.
Conclusion
En tant que régulateur naturel du sommeil, le peptide DSIP démontre son efficacité dans les mécanismes de régulation du sommeil, les effets d'amélioration du sommeil et les aspects d'application.
Sources
[1] Mu X, Qu L, Yin L et al. Pichia pastoris a sécrété des peptides traversant la barrière hémato-encéphalique et l'efficacité du peptide de fusion DSIP dans des modèles murins d'insomnie induite par le PCPA [J]. Frontières en pharmacologie, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:273205621
[2] Roy K, Chauhan G, Kumari P et al. Le peptide delta phosphorylé induisant le sommeil restaure la mémoire spatiale et l’expression de p-CREB en améliorant l’architecture du sommeil à haute altitude [J]. Sciences de la vie, 2018,209:282-290.DOI:10.1016/j.lfs.2018.08.026.
[3] Augustijns PF, Ng KY, Williams TM et al. Métabolisme catalysé par la peptidyl dipeptidase A du peptide delta induisant le sommeil dans les cellules endothéliales des microvaisseaux cérébraux bovins : un modèle de culture cellulaire de la barrière hémato-encéphalique [J]. Communications sur la recherche biochimique et biophysique, 1995,210(3):987-994.DOI:10.1006/bbrc.1995.1754.
[4] Yehuda S, Carasso RL. DSIP--un outil pour étudier le mécanisme d'apparition du sommeil : une revue[J]. Journal international des neurosciences, 1988,38(3-4):345-353.DOI:10.3109/00207458808990695.
[5] Obál FJ, Kovalzon VM, Kalikhevich VN et al. Relation structure-activité dans les effets du peptide delta-inducteur de sommeil (DSIP) sur le sommeil du rat [J]. Pharmacologie, biochimie et comportement, 1986,24(4):889-894.DOI:10.1016/0091-3057(86)90432-6.
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