Von Cocer Peptides 
vor 23 Tagen
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Das Altern als unvermeidlicher natürlicher Prozess in lebenden Organismen steht seit langem im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Forschung. Wenn Organismen altern, treten die Zellen allmählich in einen seneszenten Zustand ein, und die Ansammlung dieser seneszenten Zellen kann sich negativ auf die normale Funktion von Geweben und Organen auswirken und zu verschiedenen altersbedingten Krankheiten führen. FOX04 – DRI ist vorteilhaft für die Reinigung alternder Zellen.
Überblick
DSIP-Peptid, Delta-Schlafinduzierendes Peptid, ist ein neuroregulatorischer Peptid-Bioregulator. Es fördert die Schlafregulation. Darüber hinaus beeinflusst es die Regulierung der Körpertemperatur, die Herzfrequenz, den Blutdruck, die Schmerzschwelle und das Lymphfaktorsystem, wobei diese Effekte eine Abhängigkeit vom zirkadianen Rhythmus aufweisen.
Wirkmechanismus des DSIP-Peptids auf den Schlaf
Neurotransmitter-Regulierung
5-Hydroxytryptamin (5-HT): 5-HT ist ein wichtiger Neurotransmitter, der eng mit der Schlafregulation verbunden ist. Bei Schlaflosigkeitszuständen wie dem PCPA-induzierten Schlaflosigkeitsmodell sind die 5-HT-Spiegel deutlich reduziert. Untersuchungen zeigen, dass DSIP-Peptide den 5-HT-Spiegel im Hippocampusgewebe erhöhen und dadurch den Schlaf verbessern können. 5-HT kann die neuronale Erregbarkeit regulieren, indem es auf verschiedene Rezeptorsubtypen einwirkt und so den Schlaf-Wach-Zyklus beeinflusst. 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten können den Non-Rapid-Eye-Movement-Schlaf (NREM) fördern, während 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten die Wachzeit verkürzen und die Gesamtschlafzeit verlängern können. DSIP-Peptide können ihre regulierende Wirkung auf den Schlaf ausüben, indem sie die Freisetzung, Wiederaufnahme oder Interaktion mit 5-HT-Rezeptoren modulieren.
Dopamin (DA): Dopamin spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Schlafregulation. Unter normalen Bedingungen trägt die Aktivität dopaminerger Neuronen zur Aufrechterhaltung der Wachheit bei. Ein Ungleichgewicht des Dopaminspiegels kann zu Schlafstörungen führen. In einigen Schlaflosigkeitsmodellen sinkt der Dopaminspiegel und DSIP-Peptide können den Dopaminspiegel teilweise wiederherstellen. Dopamin reguliert die neuronale Signalübertragung, indem es an verschiedene Dopaminrezeptoren bindet. DSIP-Peptide können den Schlaf verbessern, indem sie die Aktivität dopaminerger Neuronen beeinflussen und die Synthese, Freisetzung oder den Stoffwechsel von Dopamin regulieren. Es kann auf Schlüsselenzyme einwirken, die an der Dopaminsynthese beteiligt sind, wie z. B. Tyrosinhydroxylase, wodurch die Geschwindigkeit der Dopaminsynthese und damit das Schlaf-Wach-Gleichgewicht beeinflusst wird.
Glutamat (Glu): Glutamat ist der primäre erregende Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Bei Schlaflosigkeit kann der Glutamatspiegel verändert sein. Wissenschaftliche Studien haben ergeben, dass DSIP-Peptide den Glutamatspiegel im Hippocampusgewebe regulieren können, wodurch in einigen Modellen reduzierte Glutamatspiegel erhöht werden. Glutamat reguliert die neuronale Erregbarkeit durch Bindung an ionotrope und metabotrope Glutamatrezeptoren. DSIP-Peptide können das Gleichgewicht der neuronalen Erregbarkeit aufrechterhalten, indem sie die Glutamatrezeptorfunktion regulieren oder die Glutamatfreisetzungs- und -aufnahmemechanismen beeinflussen und dadurch einen positiven Effekt auf den Schlaf haben. Sie können die Aktivität von Glutamattransportern modulieren, um die extrazelluläre Glutamatkonzentration zu kontrollieren und so zu verhindern, dass übermäßige oder unzureichende Werte den Schlaf beeinträchtigen.
Melatonin (MT): Melatonin ist ein Aminhormon, das von der Zirbeldrüse ausgeschüttet wird und eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus spielt. In einem Schlaflosigkeitsmodell an Ratten war der Melatoninspiegel im Hippocampus deutlich reduziert, und das DSIP-Peptid konnte den Melatoninspiegel erhöhen. Melatonin reguliert den zirkadianen Rhythmus und den Schlaf, indem es an MT1- und MT2-Rezeptoren bindet. DSIP kann seine regulierende Wirkung auf den Schlaf ausüben, indem es die Melatoninsynthese und -sekretion in der Zirbeldrüse beeinflusst oder die Expression und Funktion von Melatoninrezeptoren moduliert. Es kann die Aktivität von Schlüsselenzymen regulieren, die an der Melatoninsynthese beteiligt sind, wie etwa der Aromatase-N-Acetyltransferase (AANAT), und dadurch die Melatoninsynthesewerte beeinflussen.
Abbildung 2 Expression von FOXO4 in menschlichen Hoden, nachgewiesen durch Immunfluoreszenzfärbung.
Auswirkungen auf neuronale Zellen
In einem Rattenmodell mit PCPA-induzierter Schlaflosigkeit zeigte die HE-Färbung, dass die Ratten der Modellgruppe deutlich vergrößerte Interzellularräume, kleinere Zellgrößen, unregelmäßige Morphologie und lockere Matrix im Hippocampusgewebe aufwiesen. Im Gegensatz dazu zeigte die mit DSIP-Peptid behandelte Gruppe (wie das Schlafpeptid in Kombination mit der zelldurchdringenden Peptidgruppe P-DSIP) verringerte Interzellularräume, eine geordnetere Zellanordnung und eine gleichmäßigere Verteilung im Hippocampusgewebe. Dies deutet darauf hin, dass das DSIP-Peptid schlafbedingte Schäden an Hippocampus-Neuronen verbessern, ihre normale Morphologie und Struktur aufrechterhalten und dadurch ihre normalen physiologischen Funktionen sicherstellen und die Schlafregulierung erleichtern kann. Die normale Struktur von Neuronen ist die Grundlage für die Übertragung und Integration neuronaler Signale. Die schützende Wirkung des DSIP-Peptids auf neuronale Zellen kann dazu beitragen, die normale Funktion neuronaler Bahnen im Zusammenhang mit der Schlafregulation wiederherzustellen.
DSIP-Peptide können die neuronale elektrophysiologische Aktivität beeinflussen. Neuronen übertragen Informationen, indem sie Aktionspotentiale erzeugen, und die elektrischen Aktivitätsmuster von Neuronen ändern sich während des Schlafs. DSIP-Peptide können Ionenkanäle auf neuronalen Zellmembranen regulieren, die neuronale Erregbarkeit und Feuerfrequenz verändern und dadurch den Schlafzustand beeinflussen. Sie können die Aktivität bestimmter Kaliumionenkanäle steigern, wodurch Neuronen anfälliger für den Übergang in einen Ruhezustand werden und das Einschlafen gefördert wird.
Mechanismen im Zusammenhang mit der Blut-Hirn-Schranke
Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ist eine wichtige Barriere zwischen Blut und Hirngewebe und verhindert den Eintritt vieler Substanzen aus dem Blut in das Hirngewebe. Der Metabolismus von DSIP-Peptiden an der Blut-Hirn-Schranke wird durch Aminopeptidasen katalysiert. In kultivierten mikrovaskulären Endothelzellen des Rinderhirns (BBMEC, ein Blut-Hirn-Schrankenmodell) kann Peptidyldipeptidase A auch DSIP metabolisieren, indem es nacheinander Dipeptide oder Tripeptide vom Carboxyterminal dieses Nonapeptids hydrolysiert. Durch die Zugabe von Peptidyl-Dipeptidase-A-Inhibitoren (wie Captopril) und Aminopeptidase-Inhibitoren (wie Besartan) kann der DSIP-Metabolismus in BBMECs vollständig stabilisiert werden, was darauf hindeutet, dass durch die Regulierung der Aktivität dieser Enzyme mehr DSIP-Peptide die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ins Gehirngewebe gelangen können, um dort ihre schlafregulierende Wirkung auszuüben. In einer Studie wurde versucht, DSIP-Peptide mit Peptiden zu fusionieren, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können (wie CBBBP), um DSIP-CBBBP-Fusionspeptide zu bilden. Diese Fusionspeptide können den Neurotransmitterspiegel wie 5-HT, Glutamat, Dopamin und Melatonin besser regulieren, was zu besseren Auswirkungen auf die Verbesserung des Schlafes führt. Durch die Optimierung der Fähigkeit von DSIP-Peptiden, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, kann ihre regulierende Wirkung auf den Schlaf verstärkt werden.
Die Rolle von DSIP-Peptiden bei der Verbesserung des Schlafes
1. Verlängerung der Gesamtschlafzeit
In Tierversuchen zeigten DSIP-Peptide die Fähigkeit, die Gesamtschlafzeit bei Tieren zu verlängern, unabhängig davon, ob sie intravenös oder nasal verabreicht wurden. In Experimenten mit weißen Neuseeland-Kaninchen führte die intravenöse Injektion von DSIP-Peptiden zu einer signifikanten Verlängerung der Gesamtschlafzeit im Vergleich zur Kontrollgruppe mit Kochsalzlösung. Die intranasale Verabreichung war ebenso wirksam, wobei die intranasale Gruppe der weißen Neuseeland-Kaninchen eine deutlich längere Gesamtschlafzeit aufwies als die Gruppe mit Kochsalzlösung. Dies weist darauf hin, dass das DSIP-Peptid das Einschlafen bei Tieren wirksam fördern und eine längere Schlafdauer aufrechterhalten kann. Eine längere Gesamtschlafzeit ist für die körperliche Erholung und die Aufrechterhaltung normaler physiologischer Funktionen von entscheidender Bedeutung, da sie allen Organen und Systemen ermöglicht, ausreichend zu ruhen, was die Gewebereparatur, die Regulierung des endokrinen Systems und andere Prozesse unterstützt.
In einem Rattenmodell, das einer chronischen Niederdruckhypoxie (HH) ausgesetzt war, wurde eine Intervention mit phosphoryliertem DSIP-Peptid (p-DSIP) verabreicht. Den Ergebnissen zufolge verbesserte p-DSIP den nichtschnellen Augenbewegungsschlaf (NREM) und den schnellen Augenbewegungsschlaf (REM) bei Ratten und verlängerte so die Gesamtschlafzeit. Dies zeigt, dass das DSIP-Peptid den Schlaf in verschiedenen Schlafzuständen fördert, die Schlafstruktur verbessert und die Schlafqualität verbessert.
2. Verlängerung der Dauer des Tiefschlafs
Langsamer Schlaf (SWS), auch Tiefschlaf genannt, ist für die körperliche Erholung und Reparatur von entscheidender Bedeutung. Das DSIP-Peptid verlängert die Dauer des Tiefschlafs bei Tieren erheblich. In Experimenten mit weißen Neuseeland-Kaninchen führte sowohl die intravenöse als auch die intranasale Verabreichung von DSIP in der behandelten Gruppe im Vergleich zur Kochsalzlösungs-Kontrollgruppe zu einer deutlich längeren Dauer des Tiefschlafs. Während der Tiefschlafphase sinkt die Stoffwechselrate und physiologische Aktivitäten wie Herzfrequenz und Atmung verlangsamen sich, sodass der Körper sich selbst reparieren und Energie speichern kann. DSIP-Peptide können die Dauer des Tiefschlafs verlängern und dadurch die Erholungsfähigkeit des Körpers verbessern, Müdigkeit lindern und das Immunsystem stärken.
Aus neurobiologischer Sicht können DSIP-Peptide den Neurotransmitterspiegel regulieren, den 5-HT- und Melatoninspiegel erhöhen und eine übermäßige neuronale Erregung im Gehirn hemmen und so den Beginn und die Aufrechterhaltung des Tiefschlafs fördern. Seine schützende Wirkung auf neuronale Zellen, die Aufrechterhaltung ihrer normalen Struktur und Funktion, trägt auch zur Schaffung einer neuronalen Umgebung bei, die den Tiefschlaf begünstigt.
3. Verbesserung des schlafbezogenen Verhaltens
In Verhaltensexperimenten wie dem Open-Field-Test, dem Elevated-Plus-Labyrinth-Test und dem Tail-Suspension-Test zeigten DSIP-Peptide signifikante Verbesserungen der Verhaltensleistung von an Schlaflosigkeit leidenden Tieren. Im Freilandtest zeigten die Ratten der Modellgruppe eine signifikant verringerte Bewegungsdistanz und Aktivitätszeit, während Ratten, die mit DSIP-Peptid behandelt wurden (z. B. die P-DSIP-Gruppe), eine signifikant erhöhte Bewegungsdistanz und Aktivitätszeit zeigten, was darauf hindeutet, dass DSIP-Peptid die Aktivitätsfähigkeit von an Schlaflosigkeit leidenden Ratten verbessern und die durch Schlaflosigkeit verursachte Aktivitätshemmung lindern kann. Im erhöhten Plus-Labyrinth-Test wurden die Häufigkeit, mit der die Ratten der Modellgruppe den offenen Arm betraten, und die Zeit, die sie im offenen Arm verbrachten, deutlich reduziert. Allerdings stieg nach der Verabreichung von DSIP-Peptid, wie beispielsweise in der P-DSIP-Gruppe, die Häufigkeit, mit der die Ratten den offenen Arm betraten, und die Zeit, die sie im offenen Arm verbrachten, deutlich an, was darauf hindeutet, dass DSIP-Peptid das angstähnliche Verhalten bei an Schlaflosigkeit leidenden Ratten verbessern kann. Im Schwanzsuspensionstest zeigten die Ratten der Modellgruppe eine signifikante Verlängerung der Immobilitätszeit und eine signifikante Verkürzung der Kampfzeit. Nach der Verabreichung von DSIP-Peptiden (z. B. der GABA-Gruppe, der P-DSIP-Gruppe und der DSIP-Gruppe) zeigten die Ratten jedoch eine signifikante Verkürzung der Immobilitätszeit und eine signifikante Verlängerung der Kampfzeit, was darauf hindeutet, dass das DSIP-Peptid depressives Verhalten bei an Schlaflosigkeit leidenden Ratten verbessern kann. Das DSIP-Peptid kann durch Schlaflosigkeit verursachte emotionale und Verhaltensprobleme lindern.
Anwendungen des DSIP-Peptids in der Schlafregulation
In der klinischen Forschung wurde in einigen kleinen klinischen Beobachtungen festgestellt, dass sich die Schlafqualität einiger Patienten nach der Verabreichung von DSIP-Peptid-ähnlichen Formulierungen an Schlaflosigkeitspatienten in unterschiedlichem Maße verbesserte, wie z. B. durch eine kürzere Einschlafzeit, eine erhöhte Schlaftiefe und weniger nächtliches Erwachen. Darüber hinaus kann DSIP-Peptid allein zur Behandlung von Schlaflosigkeit oder in Kombination mit anderen herkömmlichen Schlafmitteln eingesetzt werden. Untersuchungen zeigen, dass DSIP-Peptide in Kombination mit bestimmten angstlösenden oder antidepressiven Medikamenten synergistische Wirkungen zeigen und die Schlafqualität und den emotionalen Zustand der Patienten effektiv verbessern. In Kombination mit Benzodiazepinen können DSIP-Peptide die Dosierung von Benzodiazepinen reduzieren, das Risiko von Nebenwirkungen senken und die therapeutische Wirksamkeit verbessern.
Abschluss
Als natürlicher Schlafregulator zeigt das DSIP-Peptid Wirksamkeit bei Schlafregulierungsmechanismen, Schlafverbesserungseffekten und Anwendungsaspekten.
Quellen
[1] Mu X, Qu L, Yin L, et al. Pichia pastoris sekretierte Peptide, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden, und die Wirksamkeit von DSIP-Fusionspeptiden in PCPA-induzierten Schlaflosigkeits-Mausmodellen[J]. Grenzen der Pharmakologie, 2024,15. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:273205621
[2] Roy K., Chauhan G., Kumari P. et al. Das phosphorylierte schlafinduzierende Delta-Peptid stellt das räumliche Gedächtnis und die p-CREB-Expression wieder her, indem es die Schlafarchitektur in großer Höhe verbessert[J]. Life Sciences, 2018,209:282-290.DOI:10.1016/j.lfs.2018.08.026.
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