Di Cocer Peptides       23 giorni fa

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L’invecchiamento, in quanto processo naturale inevitabile negli organismi viventi, è da tempo un punto focale della ricerca scientifica. Man mano che gli organismi invecchiano, le cellule entrano gradualmente in uno stato senescente e l’accumulo di queste cellule senescenti può avere un impatto negativo sul normale funzionamento dei tessuti e degli organi, portando a varie malattie legate all’età. FOX04 – DRI è utile per eliminare le cellule senescenti.

Panoramica

Il peptide DSIP, Delta-Sleep-Inducing Peptide, è un bioregolatore peptidico neuro-regolatore. Favorisce la regolazione del sonno. Inoltre, influenza la regolazione della temperatura corporea, la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la soglia del dolore e il sistema dei fattori linfatici, con questi effetti che mostrano una dipendenza dal ritmo circadiano.

Meccanismo d'azione del peptide DSIP sul sonno

Regolazione dei neurotrasmettitori  

5-idrossitriptamina (5-HT): la 5-HT è un importante neurotrasmettitore strettamente associato alla regolazione del sonno. Negli stati di insonnia, come nel modello di insonnia indotta da PCPA, i livelli di 5-HT sono significativamente ridotti. La ricerca indica che i peptidi DSIP possono aumentare i livelli di 5-HT nel tessuto dell’ippocampo, migliorando così il sonno. Il 5-HT può regolare l'eccitabilità neuronale agendo su diversi sottotipi di recettori, influenzando così il ciclo sonno-veglia. Gli agonisti dei recettori 5-HT1A possono promuovere il sonno NREM (non-rapid eye movement), mentre gli antagonisti dei recettori 5-HT2A possono ridurre il tempo di veglia e aumentare il tempo di sonno totale. I peptidi DSIP possono esercitare i loro effetti regolatori sul sonno modulando il rilascio, la ricaptazione o l'interazione con i recettori di 5-HT.  

Dopamina (DA): anche la dopamina svolge un ruolo cruciale nella regolazione del sonno. In condizioni normali, l’attività dei neuroni dopaminergici contribuisce al mantenimento della veglia. Gli squilibri nei livelli di dopamina possono portare a disturbi del sonno. In alcuni modelli di insonnia, i livelli di dopamina diminuiscono e i peptidi DSIP possono ripristinare parzialmente i livelli di dopamina. La dopamina regola la segnalazione neurale legandosi a diversi recettori della dopamina. I peptidi DSIP possono migliorare il sonno influenzando l’attività dei neuroni dopaminergici, regolando la sintesi, il rilascio o il metabolismo della dopamina. Può agire sugli enzimi chiave coinvolti nella sintesi della dopamina, come la tirosina idrossilasi, influenzando il tasso di sintesi della dopamina e influenzando quindi l'equilibrio sonno-veglia.

Glutammato (Glu): il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale. Durante l'insonnia, i livelli di glutammato possono essere alterati. Studi scientifici hanno scoperto che i peptidi DSIP possono regolare i livelli di glutammato nel tessuto dell’ippocampo, aumentando i livelli di glutammato ridotto in alcuni modelli. Il glutammato regola l'eccitabilità neuronale legandosi ai recettori ionotropici e metabotropici del glutammato. I peptidi DSIP possono mantenere l’equilibrio dell’eccitabilità neuronale regolando la funzione dei recettori del glutammato o influenzando i meccanismi di rilascio e assorbimento del glutammato, esercitando così un effetto positivo sul sonno. Possono modulare l'attività dei trasportatori del glutammato per controllare le concentrazioni di glutammato extracellulare, impedendo che livelli eccessivi o insufficienti influenzino negativamente il sonno.

Melatonina (MT): la melatonina è un ormone amminico secreto dalla ghiandola pineale che svolge un ruolo cruciale nella regolazione del ciclo sonno-veglia. In un modello di insonnia nei ratti, i livelli di melatonina nell’ippocampo erano significativamente ridotti e il peptide DSIP era in grado di aumentare i livelli di melatonina. La melatonina regola il ritmo circadiano e il sonno legandosi ai recettori MT1 e MT2. DSIP può esercitare i suoi effetti regolatori sul sonno influenzando la sintesi e la secrezione di melatonina nella ghiandola pineale o modulando l'espressione e la funzione dei recettori della melatonina. Potrebbe regolare l’attività degli enzimi chiave coinvolti nella sintesi della melatonina, come l’aromatasi N-acetiltransferasi (AANAT), influenzando così i livelli di sintesi della melatonina.

Figura 2 Espressione di FOXO4 nei testicoli umani rilevata mediante colorazione immunofluorescente.

Effetti sulle cellule neuronali

In un modello di ratto con insonnia indotta da PCPA, la colorazione HE ha rivelato che i ratti del gruppo modello presentavano spazi intercellulari significativamente aumentati, dimensioni cellulari più piccole, morfologia irregolare e matrice libera nel tessuto ippocampale. Al contrario, il gruppo trattato con il peptide DSIP (come il peptide del sonno combinato con il gruppo del peptide penetrante le cellule P-DSIP) ha mostrato spazi intercellulari ridotti, una disposizione cellulare più ordinata e una distribuzione più uniforme nel tessuto ippocampale. Ciò suggerisce che il peptide DSIP può migliorare il danno indotto dal sonno ai neuroni dell’ippocampo, mantenere la loro normale morfologia e struttura, garantendo così le loro normali funzioni fisiologiche e facilitare la regolazione del sonno. La normale struttura dei neuroni è il fondamento per la trasmissione e l'integrazione del segnale neurale. L’effetto protettivo del peptide DSIP sulle cellule neuronali può aiutare a ripristinare la normale funzione dei percorsi neurali legati alla regolazione del sonno.

I peptidi DSIP possono influenzare l'attività elettrofisiologica neuronale. I neuroni trasmettono informazioni generando potenziali d'azione e i modelli di attività elettrica dei neuroni cambiano durante il sonno. I peptidi DSIP possono regolare i canali ionici sulle membrane delle cellule neuronali, alterando l'eccitabilità neuronale e la frequenza di attivazione, influenzando così gli stati del sonno. Potrebbero potenziare l’attività di alcuni canali ionici del potassio, rendendo i neuroni più inclini ad entrare in uno stato di riposo e favorendo l’inizio del sonno.

Meccanismi legati alla barriera ematoencefalica  

La barriera ematoencefalica (BBB) ​​è un'importante barriera tra sangue e tessuto cerebrale, che limita l'ingresso di molte sostanze dal sangue al tessuto cerebrale. Il metabolismo dei peptidi DSIP a livello della barriera ematoencefalica è catalizzato dalle aminopeptidasi. Nelle cellule endoteliali microvascolari del cervello bovino in coltura (BBMEC, un modello di barriera emato-encefalica), la peptidil dipeptidasi A può anche metabolizzare DSIP idrolizzando sequenzialmente dipeptidi o tripeptidi dal terminale carbossilico di questo nonapeptide. Aggiungendo inibitori della peptidil dipeptidasi A (come captopril) e inibitori dell'aminopeptidasi (come besartan), il metabolismo DSIP nelle BBMEC può essere completamente stabilizzato, indicando che regolando l'attività di questi enzimi, più peptidi DSIP possono attraversare la barriera emato-encefalica e raggiungere il tessuto cerebrale per esercitare i loro effetti di regolazione del sonno. Uno studio ha tentato di fondere i peptidi DSIP con peptidi in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (come CBBBP) per formare peptidi di fusione DSIP-CBBBP. Questi peptidi di fusione possono regolare meglio i livelli di neurotrasmettitori, come 5-HT, glutammato, dopamina e melatonina, con conseguenti effetti migliori sul miglioramento del sonno. Ottimizzando la capacità dei peptidi DSIP di attraversare la barriera emato-encefalica, è possibile potenziare i loro effetti regolatori sul sonno.

Il ruolo dei peptidi DSIP nel migliorare il sonno

1. Aumentare il tempo di sonno totale

Negli esperimenti sugli animali, i peptidi DSIP hanno dimostrato la capacità di aumentare il tempo totale di sonno negli animali, indipendentemente dal fatto che siano somministrati per via endovenosa o nasale. Negli esperimenti con conigli bianchi della Nuova Zelanda, l’iniezione endovenosa di peptidi DSIP ha comportato un aumento significativo del tempo di sonno totale rispetto al gruppo di controllo con soluzione salina. La somministrazione intranasale è stata ugualmente efficace, con il gruppo intranasale di conigli bianchi della Nuova Zelanda che ha mostrato un tempo di sonno totale significativamente più lungo rispetto al gruppo con soluzione salina. Ciò indica che il peptide DSIP può promuovere efficacemente l’inizio del sonno negli animali e mantenere una durata prolungata del sonno. L’aumento del tempo di sonno totale è fondamentale per il recupero corporeo e il mantenimento delle normali funzioni fisiologiche, poiché consente a tutti gli organi e sistemi di riposare adeguatamente, favorendo la riparazione dei tessuti, la regolazione del sistema endocrino e altri processi.

In un modello di ratto esposto a ipossia cronica a bassa pressione (HH), è stato somministrato l'intervento con il peptide DSIP fosforilato (p-DSIP). Secondo i risultati, p-DSIP ha migliorato il sonno con movimenti oculari non rapidi (NREM) e il sonno con movimenti oculari rapidi (REM) nei ratti, aumentando il tempo di sonno totale. Ciò dimostra che il peptide DSIP promuove il sonno nei diversi stati del sonno, migliorando la struttura del sonno e migliorando la qualità del sonno.

2. Estendere la durata del sonno a onde lente

Il sonno a onde lente (SWS), noto anche come sonno profondo, è fondamentale per il recupero e la riparazione del corpo. Il peptide DSIP estende significativamente la durata del sonno a onde lente negli animali. Negli esperimenti con conigli bianchi della Nuova Zelanda, la somministrazione sia endovenosa che intranasale di DSIP ha prodotto una durata del sonno a onde lente significativamente più lunga nel gruppo trattato rispetto al gruppo di controllo con soluzione salina. Durante la fase del sonno a onde lente, il tasso metabolico diminuisce e le attività fisiologiche come la frequenza cardiaca e la respirazione rallentano, consentendo al corpo di impegnarsi nell’autoriparazione e nell’immagazzinamento di energia. I peptidi DSIP possono estendere la durata del sonno a onde lente, migliorando così la capacità di recupero del corpo, alleviando l'affaticamento e rafforzando l'immunità.

Da un punto di vista neurobiologico, i peptidi DSIP possono regolare i livelli dei neurotrasmettitori, aumentare i livelli di 5-HT e melatonina e inibire l’eccessiva eccitazione neuronale nel cervello, promuovendo così l’insorgenza e il mantenimento del sonno a onde lente. I suoi effetti protettivi sulle cellule neuronali, mantenendone la normale struttura e funzione, contribuiscono anche a creare un ambiente neurale favorevole al sonno a onde lente.

3. Migliorare i comportamenti legati al sonno

Negli esperimenti comportamentali, come il test in campo aperto, il test del labirinto elevato e il test della sospensione della coda, i peptidi DSIP hanno dimostrato miglioramenti significativi nelle prestazioni comportamentali degli animali insonni. Nel test in campo aperto, i ratti del gruppo modello hanno mostrato una distanza di movimento e un tempo di attività significativamente ridotti, mentre i ratti trattati con il peptide DSIP (ad esempio, il gruppo P-DSIP) hanno mostrato una distanza di movimento e un tempo di attività significativamente aumentati, indicando che il peptide DSIP può migliorare la capacità di attività dei ratti insonni e alleviare l'inibizione dell'attività causata dall'insonnia. Nel test del labirinto elevato più, il numero di volte in cui i ratti del gruppo modello sono entrati nel braccio aperto e il tempo trascorso nel braccio aperto sono stati significativamente ridotti. Tuttavia, dopo la somministrazione del peptide DSIP, come nel gruppo P-DSIP, il numero di volte in cui i ratti sono entrati nel braccio aperto e il tempo trascorso nel braccio aperto sono aumentati significativamente, indicando che il peptide DSIP può migliorare il comportamento ansioso nei ratti insonni. Nel test di sospensione della coda, i ratti del gruppo modello hanno mostrato un aumento significativo del tempo di immobilità e una diminuzione significativa del tempo di lotta. Tuttavia, dopo la somministrazione del peptide DSIP (come il gruppo GABA, il gruppo P-DSIP e il gruppo DSIP), i ratti hanno mostrato una significativa diminuzione del tempo di immobilità e un aumento significativo del tempo di lotta, indicando che il peptide DSIP può migliorare il comportamento di tipo depressivo nei ratti insonni. Il peptide DSIP può migliorare i problemi emotivi e comportamentali causati dall'insonnia.

Applicazioni del peptide DSIP nella regolazione del sonno  

Nella ricerca clinica, in alcune osservazioni cliniche su piccola scala, dopo la somministrazione di formulazioni correlate al peptide DSIP a pazienti con insonnia, la qualità del sonno di alcuni pazienti è migliorata a vari livelli, come un tempo di insorgenza del sonno più breve, una maggiore profondità del sonno e una riduzione dei risvegli notturni. Inoltre, il peptide DSIP può essere utilizzato da solo per il trattamento dell’insonnia o in combinazione con altri farmaci tradizionali per il sonno. La ricerca indica che, se combinati con alcuni farmaci ansiolitici o antidepressivi, i peptidi DSIP mostrano effetti sinergici, migliorando efficacemente la qualità del sonno e lo stato emotivo dei pazienti. Se utilizzati in combinazione con le benzodiazepine, i peptidi DSIP possono ridurre il dosaggio delle benzodiazepine, ridurre il rischio di reazioni avverse e migliorare l’efficacia terapeutica. 

Conclusione

Come regolatore naturale del sonno, il peptide DSIP dimostra efficacia nei meccanismi di regolazione del sonno, negli effetti di miglioramento del sonno e negli aspetti applicativi.

Fonti

[1] Mu X, Qu L, Yin L, et al. Peptidi secreti da Pichia pastoris che attraversano la barriera emato-encefalica ed efficacia del peptide di fusione DSIP in modelli murini di insonnia indotta da PCPA[J]. Frontiere in Farmacologia, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:273205621

[2] Roy K, Chauhan G, Kumari P, et al. Il peptide delta che induce il sonno fosforilato ripristina la memoria spaziale e l'espressione di p-CREB migliorando l'architettura del sonno ad alta quota[J]. Scienze della vita, 2018,209:282-290.DOI:10.1016/j.lfs.2018.08.026.

[3] Augustijns PF, Ng KY, Williams TM, et al. Metabolismo catalizzato dalla peptidil dipeptidasi A del peptide delta che induce il sonno nelle cellule endoteliali dei microvasi cerebrali bovini: un modello di coltura cellulare della barriera ematoencefalica [J]. Comunicazioni sulla ricerca biochimica e biofisica, 1995,210(3):987-994.DOI:10.1006/bbrc.1995.1754.

[4] Yehuda S, Carasso R L. DSIP: uno strumento per indagare il meccanismo di insorgenza del sonno: una revisione[J]. International Journal of Neuroscience, 1988,38(3-4):345-353.DOI:10.3109/00207458808990695.

[5] Obál FJ, Kovalzon VM, Kalikhevich VN, et al. Relazione struttura-attività negli effetti del peptide delta-sleep-inducing (DSIP) sul sonno dei ratti[J]. Farmacologia Biochimica e Comportamento, 1986,24(4):889-894.DOI:10.1016/0091-3057(86)90432-6.

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