Di Cocer Peptidi 
1 mese fa
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L’invecchiamento, in quanto processo naturale inevitabile negli organismi viventi, è da tempo un punto focale della ricerca scientifica. Man mano che gli organismi invecchiano, le cellule entrano gradualmente in uno stato senescente e l’accumulo di queste cellule senescenti può avere un impatto negativo sul normale funzionamento dei tessuti e degli organi, portando a varie malattie legate all’età. FOX04 – DRI è utile per eliminare le cellule senescenti.
Panoramica di FOX04 - DRI
FOX04 - DRI è un peptide sintetico, con il nome completo fork head box O fattore di trascrizione 4 - D - Retro - Inverso. La sua scoperta deriva da una ricerca approfondita sui meccanismi di regolazione delle cellule senescenti. Durante la senescenza cellulare sono coinvolti molteplici meccanismi molecolari e il fattore di trascrizione FOX04 gioca un ruolo chiave in questo processo. FOX04 mostra modelli di espressione specifici e cambiamenti funzionali nelle cellule senescenti. Chiarindone il meccanismo d'azione, gli scienziati hanno progettato e sintetizzato FOX04-DRI per colpire specificamente le cellule senescenti, con l'obiettivo di affrontare i problemi legati all'età.
Figura 1 Illustrazione schematica dell'eliminazione dei fibroblasti polmonari senescenti indotti dal fumo di sigaretta utilizzando nanoparticelle di DNA caricate con siRNA FOXO4.
Meccanismo di FOX04-DRI nell'eliminazione delle cellule senescenti
Interferenza con l'interazione FOX04-p53: nelle cellule senescenti, FOX04 interagisce con la proteina p53. La proteina p53 svolge un ruolo centrale nelle risposte allo stress cellulare, nella regolazione del ciclo cellulare e nell'apoptosi. In condizioni normali, p53 promuove l'apoptosi nelle cellule danneggiate o senescenti attivando l'espressione di una serie di geni correlati all'apoptosi, mantenendo così la salute della popolazione cellulare. Nelle cellule senescenti, FOX04 si lega a p53, inibendone il trasporto al nucleo cellulare, impedendo a p53 di svolgere la sua funzione pro-apoptotica, con conseguente sopravvivenza e accumulo di cellule senescenti. FOX04-DRI può interferire specificamente con questa interazione tra FOX04 e p53, bloccando il loro legame, consentendo a p53 di rientrare nel nucleo cellulare, attivare la via di segnalazione dell'apoptosi e indurre l'apoptosi nelle cellule senescenti, ottenendo così l'eliminazione delle cellule senescenti.
Regolazione delle vie di segnalazione intracellulare: oltre a interferire con l'interazione FOX04-p53, FOX04-DRI può anche influenzare il destino delle cellule senescenti regolando altre vie di segnalazione intracellulare. La via di segnalazione PI3K/AKT svolge un ruolo regolatorio chiave in vari aspetti della crescita, proliferazione, sopravvivenza e metabolismo delle cellule. Gli studi hanno dimostrato che l'attività della via di segnalazione PI3K/AKT è spesso alterata nelle cellule senescenti, influenzando le loro normali funzioni. FOX04-DRI può regolare l'attività della via di segnalazione PI3K/AKT, alterando l'equilibrio della trasduzione del segnale all'interno delle cellule senescenti, creando così un ambiente intracellulare sfavorevole per la loro sopravvivenza e inducendo l'apoptosi. La regolazione di questa via di segnalazione può anche influenzare gli stati metabolici cellulari, spingendo ulteriormente le cellule senescenti verso l'apoptosi.
Influenza sul fenotipo secretivo associato alla senescenza (SASP): le cellule senescenti secernono una serie di citochine, chemochine e proteasi, formando il fenotipo secretivo associato alla senescenza (SASP). SASP non solo influisce negativamente sulle cellule normali circostanti, interrompendo le loro normali funzioni, ma innesca anche risposte infiammatorie croniche, accelerando ulteriormente il processo di invecchiamento dei tessuti e degli organi. FOX04-DRI può mitigare gli effetti negativi delle cellule senescenti sul microambiente circostante inibendo l'espressione e la secrezione di fattori correlati a SASP nelle cellule senescenti. Nello studio, si è scoperto che dopo aver trattato le cellule senescenti con FOX04-DRI, i livelli di espressione di fattori correlati a SASP come IL-1α, IL-1β, fattore di necrosi tumorale α (TNFα) e MMP2 nelle cellule senescenti erano significativamente ridotti. Ciò indica che FOX04-DRI può regolare efficacemente il SASP delle cellule senescenti, migliorare il microambiente cellulare e promuovere indirettamente la clearance delle cellule senescenti e il recupero del microambiente tissutale.
Il ruolo di FOX04-DRI in diversi tessuti e malattie
Ruolo nel sistema riproduttivo: l'ipogonadismo maschile a esordio tardivo è una malattia legata all'età il cui meccanismo principale è la disfunzione delle cellule interstiziali testicolari invecchiate. FOX04 è specificamente espresso nelle cellule interstiziali testicolari umane e negli anziani la traslocazione nucleare di FOX04 è associata a una ridotta sintesi di testosterone. Utilizzando cellule interstiziali testicolari invecchiate TM3 indotte da perossido di idrogeno come modello in vitro, è stato osservato che FOX04 può mantenere la vitalità delle cellule interstiziali testicolari invecchiate e inibirne l'apoptosi. FOX04-DRI induce selettivamente l'esportazione nucleare di p53 e l'apoptosi delle cellule interstiziali testicolari invecchiate interrompendo l'interazione FOX04-p53. In un modello murino di invecchiamento naturale, la somministrazione di FOX04-DRI ha migliorato il microambiente testicolare e alleviato il deficit di secrezione di testosterone legato all'età. Pertanto, FOX04-DRI può essere utile per il trattamento dell'ipogonadismo maschile a esordio tardivo.
Figura 2 Espressione di FOXO4 nei testicoli umani rilevata mediante colorazione immunofluorescente.
Ruolo nel sistema respiratorio
Fibrosi polmonare: la fibrosi polmonare (PF) è una malattia polmonare interstiziale progressiva. La sua incidenza e prevalenza aumentano con l’età e la senescenza cellulare è considerata uno dei fattori chiave nella sua patogenesi. In un modello murino di PF indotto da bleomicina (BLM), FOX04-DRI ha dimostrato effetti simili a quelli del farmaco approvato pirfenidone. Riduce il numero di cellule senescenti, sottoregola l'espressione del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) e allevia i cambiamenti morfologici indotti dal BLM e la deposizione di collagene nel tessuto polmonare. Inoltre, FOX04-DRI aumenta la proporzione di cellule epiteliali alveolari di tipo 2 (AEC2) e fibroblasti riducendo il numero di miofibroblasti. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che, rispetto alle linee cellulari di fibroblasti polmonari umani e di topo, FOX04-DRI era più incline a uccidere i miofibroblasti indotti dal fattore di crescita trasformante β (TGF-β) e, inibendo i miofibroblasti, ha portato alla downregulation delle vie di interazione del recettore della matrice extracellulare (ECM) nella PF indotta da BLM.
Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO): la patogenesi e la progressione della BPCO sono strettamente associate alla senescenza cellulare. Nei fibroblasti polmonari senescenti indotti dal fumo di sigaretta, l'espressione di FOX04 è elevata. Per abbattere FOX04 nei fibroblasti senescenti, sono stati progettati e sintetizzati nanotubi di DNA autoassemblanti (siFOXO4-NT) caricati con siRNA FOX04 a filamento singolo. Gli studi hanno dimostrato che siFOXO4-NT può entrare nei fibroblasti polmonari umani (cellule HFL-1) in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo, riducendo così i livelli di FOX04 in vitro. siFOXO4-NT elimina selettivamente le cellule HFL-1 invecchiate riducendo l'elevata espressione di BCLXL e il rapporto BCL2/BAX nelle cellule HFL-1 invecchiate indotte dall'estratto di fumo di sigaretta (CSE).
Ruolo nel tessuto cartilagineo: l'impianto autologo di condrociti (ACI) è un metodo per il trattamento del danno cartilagineo articolare e la prevenzione dell'osteoartrosi post-traumatica. Durante l'espansione in vitro dei condrociti, una fase necessaria dell'ACI, vengono generate cellule senescenti che incidono negativamente sulla qualità e sulla quantità della cartilagine neoformata. I ricercatori hanno ipotizzato che il trattamento FOX04-DRI potrebbe rimuovere le cellule senescenti dai condrociti espansi, aumentando così il loro potenziale di generare cartilagine di alta qualità. Per simulare il processo di espansione in vitro nell'ACI, i condrociti isolati da donatori sani sono stati espansi al livello di raddoppio della popolazione (PDL) 9, che rappresenta i condrociti pronti per l'impianto, mentre le cellule al PDL3 fungevano da controllo minimo dell'espansione. I risultati hanno mostrato che il trattamento con FOX04-DRI ha rimosso oltre la metà delle cellule del PDL9 ma non ha avuto effetti significativi sul numero di condrociti PDL3. Il livello di senescenza dei condrociti PDL9 trattati con FOX04-DRI era significativamente ridotto. Sulla base dei risultati della coltura di micro-cluster standard, il pretrattamento con FOX04-DRI non ha aumentato il potenziale condrogenico dei condrociti PDL9, ma il tessuto condroide derivato dalle cellule PDL9 pretrattate con FOX04-DRI ha mostrato un'espressione inferiore di fattori secretori associati all'invecchiamento. FOX04-DRI ha rimosso efficacemente le cellule senescenti dai condrociti PDL9.
Ruolo nella fibrosi polmonare indotta da radiazioni (RIPF): la RIPF è una complicanza comune e grave conseguente alla radioterapia del tumore toracico. I topi C57BL/6 sono stati divisi casualmente in gruppi irradiazione e irradiazione + FOX04-DRI, con l'emitorace destro di ciascun gruppo che riceveva un'irradiazione di raggi X di 17 Gy. Ai topi del gruppo FOX04-DRI e irradiazione + gruppo FOX04-DRI è stato somministrato FOX04-DRI tramite iniezione intraperitoneale alle settimane 16 e 20 dopo l'irradiazione. I risultati hanno mostrato che FOX04-DRI ha ridotto la deposizione di collagene nel tessuto polmonare dei topi RIPF, ha ridotto l'espressione di col1α1 e α-SMA e ha ridotto il numero di cellule positive alla β-galattosidasi (β-gal) (un marcatore di cellule senescenti) nel tessuto polmonare. FOX04-DRI è stato in grado di inibire l'espressione dei geni e delle proteine P21 e P16^(Ink4a) nel tessuto polmonare dei topi RIPF, nonché l'espressione dei geni SASP IL-1α, IL-1β, fattore di necrosi tumorale α (TNFα) e MMP2. FOX04-DRI riduce anche i livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nel tessuto polmonare dei topi RIPF e promuove l'attivazione delle proteine p-AKT e p-PI3K. Ciò suggerisce che FOX04-DRI riduce lo stress ossidativo e inibisce la senescenza cellulare attivando la via di segnalazione PI3K/AKT, invertendo così il RIPF.
Figura 3 FOXO4-DRI allevia la differenziazione dei miofibroblasti nei topi PF indotti da BLM.
Conclusione
In sintesi, FOX04-DRI, in quanto farmaco rivoluzionario in grado di eliminare specificamente le cellule senescenti, svolge un ruolo importante nel trattamento delle malattie legate all’età e nell’intervento sull’invecchiamento.
Fonti
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Le nanoparticelle di DNA che prendono di mira FOXO4 eliminano selettivamente i fibroblasti polmonari senescenti indotti dal fumo di sigaretta[J]. Avanzamenti su scala nanometrica, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J et al. Il peptide FOXO4 prende di mira il miofibroblasto e migliora la fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina nei topi attraverso la via di interazione del recettore ECM[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Il peptide senolitico FOXO4-DRI rimuove selettivamente le cellule senescenti dai condrociti umani espansi in vitro[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI allevia l'insufficienza di secrezione di testosterone legata all'età prendendo di mira le cellule di Leydig senescenti nei topi anziani[J]. Invecchiamento (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP. Destini cellulari indotti dal danno al DNA durante l'invecchiamento, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
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