kirjoittanut Cocer Peptides 
1 kuukausi sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Ikääntyminen, väistämätön luonnollinen prosessi elävissä organismeissa, on pitkään ollut tieteellisen tutkimuksen keskipiste. Organismien ikääntyessä solut siirtyvät vähitellen vanhenemistilaan, ja näiden vanhenevien solujen kerääntyminen voi vaikuttaa negatiivisesti kudosten ja elinten normaaliin toimintaan, mikä johtaa erilaisiin ikääntymiseen liittyviin sairauksiin. FOX04 – DRI on hyödyllinen vanhenevien solujen puhdistamisessa.
FOX04 - DRI yleiskatsaus
FOX04 - DRI on synteettinen peptidi, jonka koko nimi on fork head box O transkriptiotekijä 4 - D - Retro - Inverso. Sen löytö perustuu vanhentuvien solujen säätelymekanismien syvälliseen tutkimukseen. Solujen vanhenemisen aikana mukana on useita molekyylimekanismeja, ja FOX04-transkriptiotekijällä on avainrooli tässä prosessissa. FOX04:llä on spesifisiä ilmentymismalleja ja toiminnallisia muutoksia vanhenevissa soluissa. Selvittämällä sen vaikutusmekanismia tutkijat suunnittelivat ja syntetisoivat FOX04-DRI:n kohdistamaan erityisesti ikääntyviin soluihin pyrkien käsittelemään ikään liittyviä ongelmia.
Kuva 1 Kaaviokuva tupakansavun aiheuttamien vanhenevien keuhkofibroblastien eliminoinnista käyttämällä FOXO4 siRNA:lla ladattuja DNA-nanohiukkasia.
FOX04-DRI:n mekanismi ikääntyvien solujen puhdistamisessa
Häiritseminen FOX04-p53-vuorovaikutuksessa: Vanhenevissa soluissa FOX04 on vuorovaikutuksessa p53-proteiinin kanssa. p53-proteiinilla on keskeinen rooli solun stressivasteissa, solusyklin säätelyssä ja apoptoosissa. Normaaleissa olosuhteissa p53 edistää apoptoosia vaurioituneissa tai vanhentuneissa soluissa aktivoimalla sarjan apoptoosiin liittyvien geenien ilmentymistä, mikä ylläpitää solupopulaation terveyttä. Vanhenevissa soluissa FOX04 sitoutuu p53:een estämällä sen kuljetusta solun tumaan, estäen p53:a suorittamasta pro-apoptoottista tehtäväänsä, mikä johtaa vanhenevien solujen eloonjäämiseen ja kertymiseen. FOX04-DRI voi spesifisesti häiritä tätä FOX04:n ja p53:n välistä vuorovaikutusta estämällä niiden sitoutumisen, sallien p53:n palata solun tumaan, aktivoida apoptoosin signalointireitin ja indusoida apoptoosia vanhenevissa soluissa, jolloin saavutetaan ikääntyvien solujen puhdistuma.
Solunsisäisten signalointireittien säätely: Sen lisäksi, että FOX04-DRI häiritsee FOX04-p53-vuorovaikutusta, se voi myös vaikuttaa vanhenevien solujen kohtaloon säätelemällä muita solunsisäisiä signalointireittejä. PI3K/AKT-signalointireitillä on keskeinen säätelyrooli solukasvun, proliferaation, eloonjäämisen ja aineenvaihdunnan eri näkökulmissa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että PI3K/AKT-signalointireitin aktiivisuus muuttuu usein vanhenevissa soluissa, mikä vaikuttaa niiden normaaleihin toimintoihin. FOX04-DRI voi säädellä PI3K/AKT-signalointireitin aktiivisuutta, muuttaen signaalinsiirron tasapainoa vanhenevien solujen sisällä, luoden siten epäsuotuisan solunsisäisen ympäristön niiden selviytymiselle ja indusoimalla apoptoosia. Tämän signalointireitin säätely voi myös vaikuttaa solujen aineenvaihduntatiloihin, mikä edelleen ajaa vanhenevia soluja kohti apoptoosia.
Vaikutus vanhenemiseen liittyvään eritysfenotyyppiin (SASP): Vanhenevat solut erittävät sarjan sytokiinejä, kemokiinejä ja proteaaseja, jotka muodostavat vanhenemiseen liittyvän eritysfenotyypin (SASP). SASP ei ainoastaan vaikuta negatiivisesti ympäröiviin normaaleihin soluihin häiriten niiden normaalia toimintaa, vaan myös laukaisee kroonisia tulehdusreaktioita, mikä nopeuttaa entisestään kudosten ja elinten ikääntymisprosessia. FOX04-DRI voi lieventää vanhenevien solujen haitallisia vaikutuksia ympäröivään mikroympäristöön estämällä SASP:hen liittyvien tekijöiden ilmentymistä ja erittymistä vanhenevissa soluissa. Tutkimuksessa havaittiin, että kun vanhenevia soluja oli käsitelty FOX04-DRI:llä, SASP:hen liittyvien tekijöiden, kuten IL-1α:n, IL-1β:n, tuumorinekroositekijän α:n (TNFα) ja MMP2:n ilmentymistasot vanhenevissa soluissa vähenivät merkittävästi. Tämä osoittaa, että FOX04-DRI voi tehokkaasti säädellä vanhenevien solujen SASP:tä, parantaa solujen mikroympäristöä ja edistää epäsuorasti vanhenevien solujen puhdistumaa ja kudoksen mikroympäristön palautumista.
FOX04-DRI:n rooli eri kudoksissa ja sairauksissa
Rooli lisääntymisjärjestelmässä: Miesten myöhään alkava hypogonadismi on ikään liittyvä sairaus, jonka ydinmekanismi on ikääntyneiden kivesten interstitiaalisten solujen toimintahäiriö. FOX04 ekspressoituu spesifisesti ihmisen kivesten interstitiaalisissa soluissa, ja vanhuksilla FOX04:n tuman translokaatio liittyy vähentyneeseen testosteronin synteesiin. Käyttämällä vetyperoksidin aiheuttamia ikääntyneitä TM3-kivesten interstitiaalisoluja in vitro -mallina havaittiin, että FOX04 voi ylläpitää ikääntyneiden kivesten interstitiaalisolujen elinkykyä ja estää niiden apoptoosia. FOX04-DRI indusoi selektiivisesti p53-tuman vientiä ja ikääntyneiden kivesten interstitiaalisolujen apoptoosia häiritsemällä FOX04-p53-vuorovaikutusta. Luonnollisessa ikääntyvässä hiirimallissa FOX04-DRI:n antaminen paransi kivesten mikroympäristöä ja lievitti ikääntymiseen liittyvää testosteronin erityksen puutetta. Siksi FOX04-DRI voi olla hyödyllinen miesten myöhään alkaneen hypogonadismin hoidossa.
Kuva 2 FOXO4:n ilmentyminen ihmisen kiveksissä immunofluoresoivalla värjäyksellä havaittuna.
Rooli hengityselimessä
Keuhkofibroosi: Keuhkofibroosi (PF) on etenevä interstitiaalinen keuhkosairaus. Sen esiintyvyys ja esiintyvyys lisääntyvät iän myötä, ja solujen vanhenemista pidetään yhtenä sen patogeneesin tärkeimmistä tekijöistä. Bleomysiinillä (BLM) indusoidussa PF-hiirimallissa FOX04-DRI osoitti samanlaisia vaikutuksia kuin hyväksytyn pirfenidonin lääkkeellä. Se vähentää vanhenevien solujen määrää, vähentää ikääntymiseen liittyvän sekretorisen fenotyypin (SASP) ilmentymistä ja lievittää BLM:n aiheuttamia morfologisia muutoksia ja kollageenin kertymistä keuhkokudoksessa. Lisäksi FOX04-DRI lisää tyypin 2 alveolaaristen epiteelisolujen (AEC2) ja fibroblastien osuutta samalla, kun se vähentää myofibroblastien määrää. In vitro -kokeet osoittivat, että verrattuna hiiren ja ihmisen keuhkojen fibroblastisolulinjoihin FOX04-DRI oli taipuvaisempia tappamaan transformoivan kasvutekijä-β:n (TGF-β) indusoimia myofibroblasteja, ja estämällä myofibroblasteja, se johti solunulkoisen matriisin (ECM) -reseptorin vuorovaikutusreitin heikkenemiseen.
Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD): COPD:n patogeneesi ja eteneminen liittyvät läheisesti solujen vanhenemiseen. Tupakansavun aiheuttamissa vanhenevissa keuhkofibroblasteissa FOX04-ekspressio on kohonnut. FOX04:n tuhoamiseksi vanhenevissa fibroblasteissa suunniteltiin ja syntetisoitiin itsekokoavia DNA-nanoputkia (siFOXO4-NT), jotka oli ladattu yksijuosteisella FOX04-siRNA:lla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että siFOXO4-NT voi päästä ihmisen keuhkojen fibroblasteihin (HFL-1-soluihin) pitoisuudesta ja ajasta riippuvaisella tavalla, mikä vähentää FOX04-tasoja in vitro. siFOXO4-NT eliminoi selektiivisesti vanhentuneet HFL-1-solut vähentämällä kohonnutta BCLXL-ilmentymistä ja BCL2/BAX-suhdetta tupakansavuuutteen (CSE) aiheuttamissa vanhentuneissa HFL-1-soluissa.
Rooli rustokudoksessa: Autologinen rustosolujen implantaatio (ACI) on menetelmä nivelrustovaurioiden hoitoon ja posttraumaattisen nivelrikon ehkäisyyn. Rustosolujen in vitro -laajenemisen aikana, joka on välttämätön vaihe ACI:ssa, syntyy vanhenevia soluja, jotka vaikuttavat negatiivisesti vasta muodostuneen ruston laatuun ja määrään. Tutkijat olettivat, että FOX04-DRI-hoito voisi poistaa vanhenevia soluja laajentuneista kondrosyyteistä, mikä parantaa niiden kykyä tuottaa korkealaatuista rustoa. In vitro -laajentumisprosessin simuloimiseksi ACI:ssä terveiltä luovuttajilta eristettyjä rustosoluja laajennettiin populaation kaksinkertaistamistasolle (PDL) 9, mikä edustaa implantaatiota varten valmiita kondrosyyttejä, kun taas PDL3:n solut toimivat minimaalisena laajenemiskontrollina. Tulokset osoittivat, että FOX04-DRI-käsittely poisti yli puolet soluista PDL9:ssä, mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta PDL3-kondrosyyttien lukumäärään. FOX04-DRI:llä käsiteltyjen PDL9-kondrosyyttien vanhenemistaso aleni merkittävästi. Perustuen standardimikroklusteriviljelytuloksiin, FOX04-DRI-esikäsittely ei lisännyt PDL9-kondrosyyttien kondrogeenipotentiaalia, mutta FOX04-DRI-esikäsitellyistä PDL9-soluista peräisin oleva kondroidikudos osoitti ikääntymiseen liittyvien eritystekijöiden vähäisempää ilmentymistä. FOX04-DRI poisti tehokkaasti vanhenevia soluja PDL9-kondrosyyteistä.
Rooli säteilyn aiheuttamassa keuhkofibroosissa (RIPF): RIPF on yleinen ja vakava komplikaatio rintakehän kasvaimen sädehoidon jälkeen. C57BL/6-hiiret jaettiin satunnaisesti säteilytys- ja säteilytys + FOX04-DRI-ryhmiin, jolloin kunkin ryhmän oikea hemithorax sai 17 Gy:n röntgensäteilytystä. FOX04-DRI-ryhmän ja säteilytyksen + FOX04-DRI-ryhmän hiirille annettiin FOX04-DRI:tä intraperitoneaalisella injektiolla viikolla 16 ja 20 säteilytyksen jälkeen. Tulokset osoittivat, että FOX04-DRI vähensi kollageenin kertymistä RIPF-hiirten keuhkokudoksessa, vähensi col1α1:n ja α-SMA:n ilmentymistä ja vähensi β-galaktosidaasi (β-gal) -positiivisten solujen määrää (vanhenevien solujen merkki) keuhkokudoksessa. FOX04-DRI kykeni estämään P21- ja P16^(Ink4a)-geenien ja -proteiinien ilmentymistä RIPF-hiirten keuhkokudoksessa sekä SASP-geenien IL-1a, IL-1β, tuumorinekroositekijä α:n (TNFa) ja MMP2:n ilmentymistä. FOX04-DRI vähentää myös reaktiivisten happilajien (ROS) tasoja RIPF-hiirten keuhkokudoksessa ja edistää p-AKT- ja p-PI3K-proteiinien aktivoitumista. Tämä viittaa siihen, että FOX04-DRI vähentää oksidatiivista stressiä ja estää solujen vanhenemista aktivoimalla PI3K/AKT-signalointireitin, mikä kumoaa RIPF:n.
Kuvio 3 FOXO4-DRI lievittää myofibroblastien erilaistumista BLM-indusoiduissa PF-hiirissä.
Johtopäätös
Yhteenvetona voidaan todeta, että FOX04-DRI on vallankumouksellinen lääke, joka kykenee erityisesti poistamaan vanhenevia soluja, ja sillä on tärkeä rooli ikääntymiseen liittyvien sairauksien hoidossa ja ikääntymiseen liittyvissä toimenpiteissä.
Lähteet
[1] Han Y, Wu Y, He B, et ai. FOXO4:ään kohdistuvat DNA-nanohiukkaset eliminoivat selektiivisesti tupakansavun aiheuttamat vanhenevat keuhkojen fibroblastit [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et ai. FOXO4-peptidi kohdistuu myofibroblastiin, joka parantaa bleomysiinin aiheuttamaa keuhkofibroosia hiirillä ECM-reseptorivuorovaikutusreitin kautta [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022, 26(11): 3269-3280.DOI: 10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et ai. Senolyyttinen peptidi FOXO4-DRI poistaa selektiivisesti vanhenevia soluja in vitro laajennetuista ihmisen kondrosyyteistä [J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et ai. FOXO4-DRI lievittää ikääntymiseen liittyvää testosteronin erityksen vajaatoimintaa kohdentamalla vanhenevia Leydig-soluja vanhoissa hiirissä [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. DNA Damage Induced Cell Fates during Aging, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
