kirjoittanut Cocer Peptides 
1 kuukausi sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Mitokondrioihin kohdistettu peptidi SS-31, joka tunnetaan myös nimellä elamipretidi, on pienimolekyylinen peptidi, jolla on spesifinen mitokondrioihin kohdistuva toiminnallisuus. Viime vuosina, kun ikääntymisen mekanismeja koskeva tutkimus on syventynyt, mitokondrioiden toimintahäiriöiden kriittinen rooli ikääntymisprosessissa on tullut yhä selvemmäksi. SS-31, jolla on ainutlaatuiset mitokondrioihin kohdistuvat ominaisuudet ja kyky säädellä mitokondrioiden toimintaa, on lupaava ikääntymistä estävissä sovelluksissa.
Kuva 1 Hengitys ja kalvopotentiaalivaste ADP-stimulaatiolle eristetyissä lihasmitokondrioissa vaativat täydentävän sytokromi c- ja heksokinaasipuristimen. ADP/ATP-kuljetusreitti ja ELAM:n sitoutuminen ATP-syntaasiin ja ANT:hen.
I. Katsaus mitokondrioiden ja ikääntymisen väliseen suhteeseen
Mitokondriot solun voimanlähteenä vastaavat suurimman osan ATP:n syntetisoinnista solussa ja osallistuvat myös erilaisiin aineenvaihdunnan säätely- ja signaalinsiirtoprosesseihin. Iän kasvaessa mitokondrioiden toiminta heikkenee vähitellen, mikä on yksi ikääntymisen tärkeimmistä merkkiaineista. Mitokondrioiden toimintahäiriö ilmenee monin tavoin, mukaan lukien mutaatioiden kerääntyminen mitokondrion DNA:han (mtDNA), mitokondrioiden hengitysketjukompleksien alentunut aktiivisuus, mikä johtaa riittämättömään energiantuotantoon; mitokondrioiden lisääntynyt reaktiivisten happilajien (ROS) tuotanto laukaisee oksidatiivisen stressivaurion, mikä edelleen häiritsee solunsisäisiä biomolekyylejä, kuten proteiineja, lipidejä ja nukleiinihappoja, nopeuttaen solujen ikääntymistä ja kuolemaa. Epänormaali mitokondrioiden toiminta häiritsee myös solunsisäistä kalsiumin homeostaasia ja häiritsee solun normaaleja fysiologisia toimintoja. Nämä muutokset ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa muodostaen noidankehän, joka yhdessä ajaa ikääntymisprosessia.
II. SS-31:n toimintamekanismi
Mitokondrioiden energia-aineenvaihdunnan parantaminen
ADP-herkkyyden parantaminen: Ikääntymisen aikana mitokondrioiden herkkyys ADP:lle heikkenee, mikä heikentää ATP-synteesin tehokkuutta. Tutkimukset osoittavat, että SS-31 voi sitoutua suoraan mitokondrion ADP-kuljettajaan ANT, mikä lisää ANT:n ADP:n ottoa, mikä lisää mitokondrioiden herkkyyttä ADP:lle. Ikääntyneissä lihasmitokondrioissa SS-31-hoito lisäsi ADP:n ottoa ANT:n kautta, mikä tehosti mitokondrioiden hengitystä ADP-stimulaatiossa, lisäsi ATP:n tuotantoa ja paransi energian aineenvaihduntaa ikääntyneissä lihasmitokondrioissa.
Mitokondrioiden hengitysketjukompleksien säätely: Mitokondrioiden hengitysketjukompleksit ovat avainkomponentteja mitokondrioiden energiantuotannossa. Ikääntymisen aikana hengitysketjukompleksien aktiivisuus usein vähenee. SS-31 voi ylläpitää tai tehostaa hengitysketjukompleksien aktiivisuutta stabiloimalla niiden rakenteellista eheyttä tai säätelemällä läheisten proteiinien ilmentymistä. Aiemmissa tutkimuksissa on havaittu, että ikääntymiseen liittyvissä mitokondrioiden toimintahäiriömalleissa hengitysketjukompleksien aktiivisuus palautuu SS-31-hoidon jälkeen, mikä viittaa sen positiiviseen säätelyvaikutukseen mitokondrioiden hengitysketjuun.
Kuva 2 SS-31-hoito kumoaa sydämen ikääntymisen fenotyypit
Vähentää oksidatiivisia stressivaurioita
ROS-tuotannon vähentäminen: Mitokondriot ovat yksi tärkeimmistä ROS-lähteistä soluissa, ja ROS-tuotanto lisääntyy mitokondrioissa ikääntymisen aikana. SS-31 voi vähentää ROS-tuotantoa useiden reittien kautta. Se parantaa mitokondrioiden energia-aineenvaihduntaa tehden mitokondrioiden elektronien kuljetusketjusta tehokkaamman ja vähentäen elektronien vuotoa, mikä vähentää ROS-tuotantoa. SS-31 voi vaikuttaa suoraan mitokondriokalvoon muuttaen sen fysikaalisia ominaisuuksia, vähentäen kalvon oksidatiivisia vauriokohtia ja estämällä ROS-tuotantoa. Ikääntyneiden hiirten sydänsoluissa hoito SS-31:llä alensi merkittävästi mitokondrioiden ROS-tasoja, mikä osoittaa sen tehokkuuden vähentää ROS-tuotantoa.
Antioksidanttientsyymijärjestelmän säätely: Solut sisältävät antioksidanttientsyymijärjestelmän, mukaan lukien superoksididismutaasi (SOD), katalaasi (CAT) ja glutationiperoksidaasi (GSH-Px), jotka vastaavat ROS:n poistamisesta. Tutkimukset viittaavat siihen, että SS-31 voi parantaa solujen antioksidanttipuolustuskykyä lisäämällä näiden antioksidanttientsyymien ilmentymistä tai aktiivisuutta. Tietyissä solumalleissa käsittely SS-31:llä johti SOD:n ja GSH-Px:n aktiivisuuden merkittävään lisääntymiseen, mikä auttoi ylimääräisen ROS:n puhdistumista oikea-aikaisesti soluista ja lievitti oksidatiivisen stressin aiheuttamia vaurioita.
Säilyttää mitokondrioiden kalvon vakauden
Sitoutuminen mitokondrioiden kalvon fosfolipideihin: SS-31:llä on ainutlaatuinen rakenne, jonka ansiosta se voi sitoutua ensisijaisesti mitokondriokalvon alueisiin, joissa on runsaasti fosfatidyyliseriiniä. Fosfatidyyliseriini on mitokondriokalvolle spesifinen fosfolipidi, ja se on ratkaisevan tärkeä mitokondriokalvon rakenteellisen ja toiminnallisen eheyden ylläpitämiseksi. Ikääntymisen aikana fosfatidyyliseriini on herkkä oksidatiivisille vaurioille, mikä johtaa poikkeavuuksiin mitokondrioiden kalvorakenteessa ja -toiminnassa. Fosfatidyyliseriiniin sitoutumisen jälkeen SS-31 voi suojata fosfatidyyliseriiniä hapettumiselta samalla kun se stabiloi mitokondrioiden kalvorakennetta, estäen mitokondrioiden membraanipotentiaalin vähenemisen ja mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten (mPTP) avautumisen. In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että SS-31 estää tehokkaasti oksidatiivisen stressin aiheuttamia laskuja mitokondrioiden kalvopotentiaalissa ja mPTP:n avautumista, mikä ylläpitää mitokondrioiden kalvon stabiilisuutta.
Kalvoon liittyvien proteiinien säätely: Mitokondriokalvo sisältää erilaisia proteiineja, jotka osallistuvat mitokondrioiden materiaalin kuljetukseen, energian aineenvaihduntaan ja signaalinsiirtoprosesseihin. SS-31 voi epäsuorasti vaikuttaa mitokondrioiden kalvon stabiilisuuteen säätelemällä näiden kalvoon liittyvien proteiinien aktiivisuutta tai ilmentymistä. Se voi säädellä jännitteestä riippuvien anionikanavien (VDAC) toimintaa. Ne ovat tärkeitä kanavaproteiineja mitokondrioiden ulkokalvolla ja joilla on keskeinen rooli materiaalinvaihdon ja signaalinsiirron ylläpitämisessä mitokondrioiden ja sytoplasman välillä. SS-31:n VDAC-säätely auttaa ylläpitämään normaalia mitokondrioiden kalvon toimintaa ja vakautta.
III. SS-31:n erityiset vaikutukset ikääntymisen estämiseen
Vaikutukset sydän- ja verisuonijärjestelmään
Sydämen toiminnan parantaminen: Sydän on paljon energiaa vaativa elin, ja mitokondrioiden toiminta on kriittistä sydämen toiminnalle. Ikääntyneillä hiirillä sydämessä on usein ikään liittyviä ongelmia, kuten diastolinen toimintahäiriö. Tutkijat ovat havainneet, että 8 viikon SS-31-hoidon jälkeen ikääntyneiden hiirten sydämen diastolinen toiminta parani merkittävästi. Tähän parannukseen liittyi mitokondrioiden protonivuodon normalisoituminen sydänlihassoluissa, mitokondrioiden ROS-tasojen aleneminen, sydämen proteiinien alentunut hapettumistaso ja proteiinien tioli-pelkistystilan siirtyminen kohti alentuneempaa tilaa. SS-31 lisäsi myös cMyBP-C Ser282:n fosforylaatiotasoa sydänlihassoluissa, mikä liittyy läheisesti parantuneeseen sydämen diastoliseen toimintaan.
Kuva 3 Univajeen aiheuttama oppimisen heikkeneminen ikääntyvillä hiirillä estettiin SS31:llä.
Verisuonten suojaus: Ikääntymisen aikana endoteelisolujen toiminta heikkenee, verisuonten elastisuus heikkenee ja sydän- ja verisuonisairauksien esiintyminen on todennäköisempää. Verenpainetaudin aiheuttamassa mikroverenvuotomallissa ikääntyneiden hiirten aivoissa käsittely SS-31:llä osoittaa merkittäviä verisuonia suojaavia vaikutuksia. Se vähentää kohonneen verenpaineen aiheuttamaa mitokondrioiden vapaiden radikaalien tuotantoa, lievittää verisuonten seinämän oksidatiivista stressivauriota, mikä viivästyttää merkittävästi mikroverenvuodon alkamista ja vähentää sen esiintymistä. Siksi SS-31:llä on tärkeä rooli verisuonten normaalin rakenteen ja toiminnan ylläpitämisessä sekä ikään liittyvien verisuonisairauksien ehkäisyssä.
Vaikutukset hermostoon
Kognitiivisen toimintahäiriön lievitys: Iän kasvaessa hermoston toiminta heikkenee vähitellen, ja kognitiiviset toimintahäiriöt, kuten muistin heikkeneminen ja heikentynyt oppimiskyky, tulevat yhä näkyvämmiksi. Mitokondrioiden toimintahäiriöllä on ratkaiseva rooli hermostoa rappeutuvien sairauksien ja kognitiivisten toimintahäiriöiden puhkeamisessa ja etenemisessä. Isofluraanin indusoiman kognitiivisen toimintahäiriön mallissa iäkkäillä hiirillä SS-31 voi kääntää mitokondrioiden toimintahäiriöt, pelastaa isofluraanin aiheuttamat kognitiiviset puutteet. SS-31 edistää BDNF-signaloinnin säätelyä, kumoaa synaptiseen plastisuuteen liittyvien proteiinien, kuten synaptofysiinin, PSD-95:n ja p-CREB:n, säätelyn ja lisää NR2A:ta, NR2B:tä, CaMKIIα:ta ja CaMKIIβ:ta, mikä parantaa synaptista plastisuutta ja suojaa kognitiivista toimintaa.
Univajeen kielteisten vaikutusten lievitys: Unenpuute on yleinen stressitekijä, ja sen negatiiviset vaikutukset hermostoon korostuvat iän myötä, mikä johtaa kognitiivisiin toimintahäiriöihin ja hermoston rappeutumissairauksien riskiin. 20 kuukauden ikäisille hiirille annettiin SS-31:tä (3 mg/kg) ihonalaisella injektiolla päivittäin 4 peräkkäisenä päivänä ja 4 tunnin univaje kahden viimeisen päivän aikana. Tulokset osoittivat, että SS-31:llä hoidetuilla unen puutteellisilla hiirillä ei havaittu merkittävää heikkenemistä oppimiskyvyssä, sillä aivojen mitokondrioiden ATP-tasot ja synaptista plastisuutta säätelevät proteiinit palautuivat sekä reaktiivisten happilajien (ROS) ja tulehduksellisten sytokiinien tasot hippokampuksessa. Tämä viittaa siihen, että SS-31:llä voi olla potentiaalisia terapeuttisia etuja lyhytaikaisen unen puutteen haitallisten neurologisten vaikutusten lieventämisessä iäkkäillä hiirillä.
Vaikutukset munuaisjärjestelmään: Ikääntyneiden hiirten munuaisissa glomeruloskleroosi liittyy mitokondriovaurioihin munuaiskerästen epiteelisoluissa. 8 viikon SS-31-hoidon jälkeen 26 kuukauden ikäisillä hiirillä SS-31 paransi ikään liittyvää mitokondrioiden morfologiaa ja lievitti glomeruloskleroosia. Erityisesti se vähensi ikääntymismarkkerien (p16, ikääntymiseen liittyvä β-Gal) ilmentymistä, lisäsi apikaalisten epiteelisolujen tiheyttä ja vähensi parietaaliepiteelisolujen aktivaatiomarkkerien (kollageeni IV, pERK1/2 ja α-sileän lihaksen aktiini) ilmentymistä. Vaikka SS-31 ei vaikuttanut podosyyttitiheyteen, se vähensi podosyyttivaurion (desmiini) markkereita, paransi sytoskeletaalin eheyttä (synaptofysiini), ja siihen liittyi korkeampi glomerulaaristen endoteelisolujen tiheys (CD31). Tämä viittaa siihen, että lyhytaikaisella SS-31-hoidolla on myös suojaava vaikutus glomerulusten mitokondrioihin ja parantaa glomerulusten rakennetta.
Vaikutukset solutasolla
Solujen ikääntymisen viivästäminen: Solukokeissa H202:ta käytettiin indusoimaan stressin aiheuttama ikääntymismalli HEK293T-soluissa, mitä seurasi interventio SS-31:llä. Tulokset osoittivat, että SA-β-gal-positiivinen määrä väheni merkittävästi SS-31-ryhmässä, mikä viittaa solujen ikääntymistasojen laskuun. Lisäksi solunsisäinen ROS-fluoresenssin intensiteetti laski, mitokondrioiden kalvopotentiaali kasvoi ja ATP-tasot nousivat SS-31-ryhmässä. Proteiinin immunoblottausanalyysi paljasti, että P53-, P21- ja asetyyli-p53-proteiinien ilmentymistasot olivat korkeammat malliryhmässä verrattuna kontrolliryhmään, kun taas SS-31-ryhmä osoitti laskua malliryhmään verrattuna. Sitä vastoin Sirt1-proteiinin ilmentymistaso oli alhaisempi malliryhmässä verrattuna kontrolliryhmään, kun taas SS-31-ryhmä osoitti nousua malliryhmään verrattuna. Siten voidaan päätellä, että SS-31 voi viivyttää HEK293T-solujen ikääntymistä parantamalla mitokondrioiden toimintaa ja säätelemällä ikääntymiseen liittyvien proteiinien ilmentymistä soluissa.
Suojaus oksidatiivisen stressin aiheuttamia soluvaurioita vastaan: ARPE-19-solujen H2O2-indusoidussa oksidatiivisen stressin vauriomallissa SS-31-hoito lisäsi merkittävästi solujen eloonjäämisnopeutta, alensi solunsisäisiä ROS-tasoja, vähensi solujen osuutta, joiden mitokondriokalvopotentiaali on vähentynyt, vähensi merkittävästi PI-positiivisuutta ja lisäsi merkittävästi solukuoleman määrää (refluated). RIP3-proteiinin ilmentyminen. Nämä tulokset osoittavat, että SS-31:llä on merkittävä suojaava vaikutus H202-indusoituja oksidatiivisia stressivaurioita vastaan ARPE-19-soluissa, mikä voi auttaa torjumaan ikääntymiseen liittyviä vaurioita.
Johtopäätös
Mitokondrioihin kohdistettu peptidi SS-31 edistää ikääntymistä. Sen monipuolisista säätelymekanismeista mitokondrioiden toimintaan sen merkittäviin ikääntymistä ehkäiseviin vaikutuksiin eri systeemisillä ja solutasoilla, se osoittaa potentiaalia tärkeänä ikääntymisen estostrategiana.
Lähteet
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et ai. Ikääntyminen, mitokondrioiden toimintahäiriöt ja aivojen mikroverenvuoto: SS-31:n (elamipretidin) prekliininen arviointi ja korkean suorituskyvyn koneoppimiseen perustuvan kuvantamisputkiston kehittäminen aivo- ja verisuonitautien terapeuttista seulontaa varten [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Farao G, Kamat V, Kannan S, et ai. Mitokondrioihin kohdistettu peptidi elamipretidi (SS-31) parantaa ADP-herkkyyttä ikääntyneissä mitokondrioissa lisäämällä ottoa adeniininukleotiditranslokaattorin (ANT) kautta [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et ai. Mitokondrioiden toiminnan palauttaminen myöhään iän myötä kääntää sydämen toimintahäiriön vanhoilla hiirillä [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. SS31-peptidi[J] estää lyhytaikaisen unen puutteen haitallisia neurologisia vaikutuksia ikääntyville hiirille. Kellot ja uni, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/kellojen uni2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Mitokondrioihin kohdistettu peptidi, SS-31, parantaa glomerulusten arkkitehtuuria pitkälle ikääntyneillä hiirillä [J]. Kidney International, 2017, 91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et ai. BDNF-reitti osallistuu SS-31:n suojaaviin vaikutuksiin isofluraanin aiheuttamiin kognitiivisiin puutteisiin ikääntyvillä hiirillä [J]. Behavioral Brain Research, 2016, 305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
