Од Cocer Peptides 
пред 1 месец
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Пептид SS-31 насочен кон митохондриите, познат и како еламипретид, е пептид со мала молекула со специфична функционалност за таргетирање на митохондриите. Во последниве години, како што се продлабочуваат истражувањата за механизмите на стареење, критичната улога на митохондријалната дисфункција во процесот на стареење станува сè поочигледна. SS-31, со своите уникатни својства за таргетирање на митохондриите и способност да ја регулира митохондријалната функција, ветува за апликации против стареење.
Слика 1 Респирацијата и мембранскиот потенцијален одговор на стимулацијата на АДП во изолираните мускулни митохондрии бараат дополнителен цитохром c и хексокиназа стегач. Транспортен пат на ADP/ATP и врзување на ELAM за ATP синтаза и ANT.
I. Преглед на врската помеѓу митохондриите и стареењето
Митохондриите, како моќ на клетката, се одговорни за синтетизирање на поголемиот дел од АТП во клетката и исто така се вклучени во различни процеси на метаболичко регулирање и трансдукција на сигналот. Како што се зголемува возраста, митохондријалната функција постепено се намалува, што е еден од клучните маркери на стареењето. Митохондријалната дисфункција се манифестира на повеќе начини, вклучително и акумулација на мутации во митохондријалната ДНК (mtDNA), намалена активност на комплексите на митохондријалните респираторни синџири, што доведува до недоволно производство на енергија; зголемено производство на реактивни видови кислород (ROS) од митохондриите, предизвикувајќи оштетување на оксидативниот стрес, што дополнително ги нарушува интрацелуларните биомолекули како што се протеините, липидите и нуклеинските киселини, забрзувајќи го клеточното стареење и смрт. Абнормалната митохондријална функција, исто така, ја нарушува интрацелуларната хомеостаза на калциумот, попречувајќи ги нормалните клеточни физиолошки функции. Овие промени комуницираат едни со други, формирајќи маѓепсан круг кој колективно го води процесот на стареење.
II. Механизам на дејство на СС-31
Подобрување на метаболизмот на митохондријалната енергија
Подобрување на чувствителноста на АДП: за време на стареењето, митохондријалната чувствителност на АДП се намалува, што ја нарушува ефикасноста на синтезата на АТП. Студиите покажуваат дека SS-31 може директно да се поврзе со митохондријалниот ADP транспортер ANT, зголемувајќи го навлегувањето на ANT од ANT, а со тоа ја подобрува митохондријалната чувствителност на ADP. Кај постарите мускулни митохондрии, третманот со SS-31 го зголеми навлегувањето на ADP преку ANT, а со тоа го подобрува митохондријалното дишење под стимулација на ADP, го зголемува производството на АТП и го подобрува енергетскиот метаболизам во старите мускулни митохондрии.
Регулирање на комплекси на митохондријални респираторни синџири: комплексите на митохондријалните респираторни синџири се клучни компоненти на производството на митохондријална енергија. За време на стареењето, активноста на комплексите на респираторниот синџир често се намалува. SS-31 може да ја одржува или подобри активноста на комплексите на респираторниот синџир со стабилизирање на нивниот структурен интегритет или регулирање на експресијата на поврзаните протеини. Претходните студии забележаа дека во моделите на митохондријална дисфункција поврзани со стареење, активноста на комплексите на респираторниот синџир се обновува по третманот со SS-31, што укажува на неговиот позитивен регулаторен ефект врз митохондријалниот респираторен ланец.
Слика 2 Третманот SS-31 ги менува фенотиповите на срцево стареење
Намалување на оштетувањето од оксидативниот стрес
Намалување на производството на ROS: Митохондриите се еден од примарните извори на ROS во клетките, а производството на ROS се зголемува во митохондриите за време на стареењето. SS-31 може да го намали производството на ROS преку повеќе патишта. Го подобрува енергетскиот метаболизам на митохондриите, правејќи го митохондријалниот транспортен синџир на електрони поефикасен и намалувајќи го истекувањето на електроните, а со тоа го намалува производството на ROS. SS-31 може директно да делува на митохондријалната мембрана, менувајќи ги нејзините физички својства, намалувајќи ги местата на оксидативно оштетување на мембраната и инхибирајќи го производството на ROS. Кај срцевите клетки од постари глувци, третманот со SS-31 значително ги намали нивоата на митохондријалните ROS, што укажува на неговата ефикасност во намалувањето на производството на ROS.
Регулирање на антиоксидантниот ензимски систем: Клетките содржат антиоксидативен ензимски систем, вклучувајќи супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатион пероксидаза (GSH-Px), кои се одговорни за чистење на ROS. Истражувањата сугерираат дека SS-31 може да ги подобри клеточните антиоксидантни одбранбени способности преку дорегулација на изразот или активноста на овие антиоксидантни ензими. Во одредени клеточни модели, третманот со SS-31 резултираше со значително зголемување на активноста на SOD и GSH-Px, помагајќи во навремено отстранување на вишокот ROS во клетките и ублажување на оштетувањето предизвикано од оксидативниот стрес.
Одржување на стабилноста на митохондријалната мембрана
Врзување за фосфолипидите на митохондријалната мембрана: SS-31 има уникатна структура што му овозможува преференцијално врзување за регионите на митохондријалната мембрана богати со фосфатидилсерин. Фосфатидилсеринот е фосфолипид специфичен за митохондријалната мембрана и е клучен за одржување на структурниот и функционалниот интегритет на митохондријалната мембрана. За време на стареењето, фосфатидилсеринот е подложен на оксидативно оштетување, што доведува до абнормалности во структурата и функцијата на митохондријалната мембрана. По врзувањето за фосфатидилсерин, SS-31 може да го заштити фосфатидилсеринот од оксидација додека ја стабилизира структурата на митохондријалната мембрана, спречувајќи намалување на потенцијалот на митохондријалната мембрана и отворање на транзициската пора на митохондријалната пропустливост (mPTP). Ин витро експериментите покажаа дека SS-31 ефикасно ги инхибира намалувањата на митохондријалната мембрана предизвикана од оксидативниот стрес и отворањето на mPTP, а со тоа ја одржува стабилноста на митохондријалната мембрана.
Регулирање на протеините поврзани со мембраната: Митохондријалната мембрана содржи различни протеини вклучени во транспортот на митохондријалниот материјал, енергетскиот метаболизам и процесите на трансдукција на сигналот. SS-31 може индиректно да влијае на стабилноста на митохондријалната мембрана преку регулирање на активноста или експресијата на овие мембрански поврзани протеини. Може да ја регулира функцијата на анјонските канали зависни од напон (VDAC), кои се важни канални протеини на надворешната митохондријална мембрана и играат клучна улога во одржувањето на размената на материјали и преносот на сигналот помеѓу митохондриите и цитоплазмата. Регулацијата на VDAC на SS-31 помага во одржување на нормалната функција и стабилност на митохондријалната мембрана.
III. Специфични ефекти на SS-31 во анти-стареењето
Ефекти врз кардиоваскуларниот систем
Подобрување на срцевата функција: Срцето е орган со голема побарувачка на енергија, а митохондријалната функција е критична за срцевата функција. Кај постарите глувци, срцето често покажува проблеми поврзани со возраста, како што е дијастолната дисфункција. Научниците открија дека по 8 недели третман со SS-31, дијастолната функција на срцата на постарите глувци е значително подобрена. Ова подобрување беше придружено со нормализирање на истекувањето на митохондријалниот протон во клетките на миокардот, намалени нивоа на митохондријални ROS, намалени нивоа на оксидација на срцеви протеини и промена на состојбата на тиол редокс на протеините кон поредуцирана состојба. SS-31, исто така, го зголеми нивото на фосфорилација на cMyBP-C Ser282 во клетките на миокардот, што е тесно поврзано со подобрена срцева дијастолна функција.
Слика 3 Оштетувањето во учењето кај старечките глувци предизвикано од лишување од сон беше спречено со SS31.
Заштита на крвните садови: за време на стареењето, функцијата на ендотелијалните клетки е нарушена, еластичноста на крвните садови се намалува, а поверојатно е да се појават кардиоваскуларни заболувања. Во модел на микрокрварење предизвикан од хипертензија во мозоците на постари глувци, третманот со SS-31 покажува значителни васкуларни заштитни ефекти. Го намалува производството на митохондријални слободни радикали предизвикано од хипертензија, го ублажува оштетувањето од оксидативниот стрес на васкуларниот ѕид, со што значително го одложува почетокот на микрокрварењето и ја намалува неговата инциденца. Затоа, SS-31 игра важна улога во одржувањето на нормалната структура и функција на крвните садови и спречување на васкуларни болести поврзани со возраста.
Ефекти врз нервниот систем
Ублажување на когнитивната дисфункција: како што се зголемува возраста, функцијата на нервниот систем постепено опаѓа, а когнитивната дисфункција како што е оштетувањето на меморијата и намалената способност за учење станува сè поизразена. Митохондријалната дисфункција игра клучна улога во почетокот и прогресијата на невродегенеративните болести и когнитивната дисфункција. Во модел на когнитивна дисфункција индуцирана од изофлуран кај постари глувци, SS-31 може да ја промени митохондријалната дисфункција, спасувајќи ги когнитивните дефицити предизвикани од изофлуран. SS-31 ја промовира регулацијата на BDNF сигнализацијата, ја менува надолната регулација на протеините поврзани со синаптичката пластичност како што се синаптофизин, PSD-95 и p-CREB, и ги регулира NR2A, NR2B, CaMKIIα и CaMKIIβ, а со тоа ја подобрува синаптичката пластичност и заштита.
Ублажување на негативните ефекти од лишувањето од сон: Лишувањето од сон е чест стрес, а неговите негативни ефекти врз нервниот систем стануваат поизразени со возраста, што доведува до когнитивна дисфункција и зголемен ризик од невродегенеративни болести. Кај 20-месечни глувци, SS-31 (3 mg/kg) беше администриран преку субкутана инјекција дневно 4 последователни дена, со 4 часа лишување од сон во последните два дена. Резултатите покажаа дека глувците лишени од сон, третирани со SS-31, не покажаа значајно оштетување во способноста за учење, со обновени нивоа на митохондријалниот АТП на мозокот и протеини кои ја регулираат синаптичката пластичност, како и намалени нивоа на реактивни видови на кислород (ROS) и воспалителни цитокини во хипокампусот. Ова сугерира дека SS-31 може да има потенцијални терапевтски придобивки во ублажувањето на негативните невролошки ефекти од краткотрајното лишување од сон кај постарите глувци.
Ефекти врз бубрежниот систем: Кај бубрезите на постари глувци, гломерулосклерозата е поврзана со митохондријално оштетување во гломеруларните епителни клетки. По 8 недели третман со SS-31 кај 26-месечни глувци, SS-31 ја подобри митохондријалната морфологија поврзана со возраста и ја ублажи гломерулосклерозата. Поточно, го намали изразот на маркерите за стареење (p16, β-Gal поврзан со стареење), ја зголеми густината на апикалните епителни клетки и ја намали експресијата на маркерите за активирање на париеталните епителни клетки (колаген IV, pERK1/2 и α-мазниот мускулен актин). Иако SS-31 не влијаеше на густината на подоцитите, тој ги намали маркерите за оштетување на подоцитите (десмин), го подобри интегритетот на цитоскелетот (синаптофизин) и беше придружен со поголема густина на гломеруларни ендотелијални клетки (CD31). Ова сугерира дека краткотрајниот третман со SS-31, исто така, има заштитен ефект врз гломеруларните митохондрии и ја подобрува гломеруларната структура.
Ефекти на клеточно ниво
Одложување на клеточното стареење: во клеточните експерименти, H2O2 се користеше за да се индуцира модел на стареење предизвикан од стрес во HEK293T клетките, проследено со интервенција со SS-31. Резултатите покажаа дека позитивната стапка на SA-β-gal беше значително намалена во групата SS-31, што укажува на намалување на нивоата на клеточно стареење. Дополнително, интрацелуларниот интензитет на флуоресценција на ROS се намали, потенцијалот на митохондријалната мембрана се зголеми, а нивоата на АТП се зголемија во групата SS-31. Анализата за имуноблотирање на протеини откри дека нивоата на изразување на протеините P53, P21 и Acetyl-p53 биле повисоки во моделската група во споредба со контролната група, додека групата SS-31 покажала намалување во споредба со моделската група. Спротивно на тоа, нивото на изразување на протеинот Sirt1 беше пониско во моделската група во споредба со контролната група, додека групата SS-31 покажа зголемување во споредба со групата модел. Така, може да се заклучи дека SS-31 може да го одложи стареењето на клетките на HEK293T преку подобрување на митохондријалната функција и регулирање на експресијата на протеините поврзани со стареењето во клетките.
Заштита од клеточно оштетување предизвикано од оксидативен стрес: во моделот на оштетување од оксидативен стрес предизвикан од H2O2 на клетките ARPE-19, третманот со SS-31 значително ја зголеми стапката на преживување на клетките, намалените нивоа на интрацелуларен ROS, го намали процентот на клетки со намалена митохондријална мембрана, значително намалена стапка на РП на клетките. ја намали регулацијата на RIP3 протеинската експресија. Овие резултати покажуваат дека SS-31 има значаен заштитен ефект против оштетувањето на оксидативниот стрес предизвикано од H2O2 во клетките ARPE-19, што може да помогне во спротивставувањето на оштетувањето поврзано со возраста.
Заклучок
Пептидот SS-31 насочен кон митохондриите придонесува за анти-стареењето. Од неговите повеќеслојни регулаторни механизми за митохондријалната функција до неговите значајни ефекти против стареење на различни системски и клеточни нивоа, тој покажува потенцијал како важна стратегија против стареење.
Извори
[1] Патаи Р, Пател К, Цик Б и др. Стареење, митохондријална дисфункција и церебрални микрохеморагии: претклиничка евалуација на SS-31 (еламипретид) и развој на цевковод за сликање управуван од машинско учење со висок процент за терапевтски скрининг за церебромикроваскуларна заштита[J]. Геронаука, 2025. DOI: 10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Фараонот Г, Камат В, Канан С и др. Митохондријално насочениот пептид еламипретид (SS-31) ја подобрува чувствителноста на ADP кај постарите митохондрии со зголемување на навлегувањето преку транслокаторот на аденин нуклеотид (ANT)[J]. Геронаука, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Доцното обновување на митохондријалната функција ја менува срцевата дисфункција кај старите глувци [J]. Елифе, 2020 година, 9. DOI: 10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Несаканите невролошки ефекти од краткотрајното лишување од сон кај старечките глувци се спречени со SS31 пептид[J]. Clocks & Sleep, 2020, 2 (3): 325-333.DOI: 10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Митохондријално-таргетираниот пептид, SS-31, ја подобрува гломеруларната архитектура кај глувците на напредната возраст [J]. Kidney International, 2017,91 (5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Ву Ј, Џанг М, Ли Х и др. BDNF патеката е вклучена во заштитните ефекти на SS-31 врз когнитивните дефицити предизвикани од изофлуран кај старечките глувци [J]. Бихејвиорално истражување на мозокот, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Производ достапен само за истражувачка употреба:
