Cocer Peptides-ի կողմից 
1 ամիս առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Միտոքոնդրիային ուղղված պեպտիդ SS-31, որը նաև հայտնի է որպես էլամիպրետիդ, փոքր մոլեկուլային պեպտիդ է, որն ունի հատուկ միտոքոնդրիային թիրախավորման գործառույթ: Վերջին տարիներին, քանի որ ծերացման մեխանիզմների հետազոտությունները խորացել են, ծերացման գործընթացում միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի կարևոր դերն ավելի ու ավելի ակնհայտ է դառնում: SS-31-ը, իր յուրահատուկ միտոքոնդրիալ թիրախավորման հատկություններով և միտոքոնդրիալ ֆունկցիան կարգավորելու ունակությամբ, խոստումնալից է հակատարիքային կիրառման համար:
Նկար 1 Մկանային մեկուսացված միտոքոնդրիում ADP խթանմանը շնչառության և թաղանթային պոտենցիալ արձագանքը պահանջում է լրացուցիչ ցիտոքրոմ c և հեքսոկինազային սեղմիչ: ADP/ATP փոխադրման ուղի և ELAM-ի կապում ATP Synthase-ին և ANT-ին:
I. Միտոքոնդրիայի և ծերացման միջև փոխհարաբերությունների ակնարկ
Միտոքոնդրիաները, որպես բջջի ուժային կենտրոն, պատասխանատու են բջջի ներսում ATP-ի մեծամասնության սինթեզման համար և ներգրավված են նաև նյութափոխանակության կարգավորման և ազդանշանի փոխակերպման տարբեր գործընթացներում: Տարիքի հետ մեկտեղ, միտոքոնդրիալ ֆունկցիան աստիճանաբար նվազում է, ինչը ծերացման հիմնական նշաններից մեկն է: Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան դրսևորվում է բազմաթիվ ձևերով, ներառյալ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի մուտացիաների կուտակումը (mtDNA), միտոքոնդրիումային շնչառական շղթայի համալիրների ակտիվության նվազումը, ինչը հանգեցնում է էներգիայի անբավարար արտադրության: ավելացել է միտոքոնդրիումներով ռեակտիվ թթվածնի տեսակների (ROS) արտադրությունը՝ առաջացնելով օքսիդատիվ սթրեսի վնաս, որն էլ ավելի է խաթարում ներբջջային կենսամոլեկուլները, ինչպիսիք են սպիտակուցները, լիպիդները և նուկլեինաթթուները՝ արագացնելով բջիջների ծերացումը և մահը: Միտոքոնդրիումի աննորմալ ֆունկցիան խաթարում է նաև կալցիումի ներբջջային հոմեոստազը՝ խանգարելով նորմալ բջջային ֆիզիոլոգիական ֆունկցիաներին։ Այս փոփոխությունները փոխազդում են միմյանց հետ՝ ձևավորելով արատավոր շրջան, որը միասին առաջ է մղում ծերացման գործընթացը:
II. ՍՍ-31-ի գործողության մեխանիզմ
Միտոքոնդրիալ էներգիայի նյութափոխանակության բարելավում
ADP-ի զգայունության բարձրացում. ծերացման ընթացքում միտոքոնդրիալ զգայունությունը ADP-ի նկատմամբ նվազում է, ինչը խաթարում է ATP-ի սինթեզի արդյունավետությունը: Ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ SS-31-ը կարող է ուղղակիորեն կապվել միտոքոնդրիալ ADP փոխադրող ANT-ի հետ՝ մեծացնելով ANT-ի կողմից ADP-ի կլանումը, դրանով իսկ բարձրացնելով միտոքոնդրիումային զգայունությունը ADP-ի նկատմամբ: Տարեց մկանային միտոքոնդրիաներում SS-31 բուժումը մեծացրել է ADP-ի կլանումը ANT-ի միջոցով՝ դրանով իսկ ուժեղացնելով միտոքոնդրիալ շնչառությունը ADP-ի խթանման ներքո, ավելացնելով ATP-ի արտադրությունը և բարելավելով էներգիայի նյութափոխանակությունը տարեց մկանային միտոքոնդրիումներում:
Միտոքոնդրիումային շնչառական շղթայի համալիրների կարգավորում . Ծերացման ժամանակ հաճախ նվազում է շնչառական շղթայական համալիրների ակտիվությունը։ SS-31-ը կարող է պահպանել կամ ուժեղացնել շնչառական շղթայի համալիրների ակտիվությունը՝ կայունացնելով դրանց կառուցվածքային ամբողջականությունը կամ կարգավորելով հարակից սպիտակուցների արտահայտումը: Նախորդ ուսումնասիրությունները նկատել են, որ ծերացման հետ կապված միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի մոդելներում շնչառական շղթայի համալիրների ակտիվությունը վերականգնվում է SS-31 բուժումից հետո, ինչը ենթադրում է դրա դրական կարգավորիչ ազդեցությունը միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի վրա:
Նկար 2 SS-31 բուժումը հակադարձում է սրտի ծերացման ֆենոտիպերը
Նվազեցնելով օքսիդատիվ սթրեսի վնասը
ROS-ի արտադրության կրճատում. Միտոքոնդրիաները բջիջներում ROS-ի առաջնային աղբյուրներից են, և ROS-ի արտադրությունը մեծանում է միտոքոնդրիում ծերացման ընթացքում: SS-31-ը կարող է նվազեցնել ROS-ի արտադրությունը մի քանի ուղիների միջոցով: Այն բարելավում է միտոքոնդրիումային էներգիայի նյութափոխանակությունը՝ դարձնելով միտոքոնդրիումային էլեկտրոնների փոխադրման շղթան ավելի արդյունավետ և նվազեցնելով էլեկտրոնների արտահոսքը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով ROS-ի արտադրությունը: SS-31-ը կարող է ուղղակիորեն գործել միտոքոնդրիալ մեմբրանի վրա՝ փոխելով նրա ֆիզիկական հատկությունները, նվազեցնելով մեմբրանի վրա օքսիդատիվ վնասման վայրերը և արգելակելով ROS-ի արտադրությունը: Տարեց մկների սրտի բջիջներում SS-31-ով բուժումը զգալիորեն նվազեցրեց միտոքոնդրիումային ROS մակարդակը, ինչը ցույց է տալիս դրա արդյունավետությունը ROS-ի արտադրությունը նվազեցնելու գործում:
Հակաօքսիդանտ ֆերմենտային համակարգի կարգավորում. Բջիջները պարունակում են հակաօքսիդանտ ֆերմենտային համակարգ, ներառյալ սուպերօքսիդ դիսմուտազը (SOD), կատալազը (CAT) և գլուտատիոն պերօքսիդազը (GSH-Px), որոնք պատասխանատու են ROS-ի մաքրման համար: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ SS-31-ը կարող է ուժեղացնել բջջային հակաօքսիդանտ պաշտպանական կարողությունները՝ վերկարգավորելով այս հակաօքսիդանտ ֆերմենտների արտահայտումը կամ ակտիվությունը: Որոշ բջջային մոդելներում SS-31-ով բուժումը հանգեցրեց SOD-ի և GSH-Px-ի ակտիվության զգալի աճին՝ օգնելով բջիջներում ավելորդ ROS-ի ժամանակին մաքրմանը և օքսիդատիվ սթրեսի հետևանքով առաջացած վնասը թեթևացնելուն:
Միտոքոնդրիալ մեմբրանի կայունության պահպանում
Միտոքոնդրիալ մեմբրանի ֆոսֆոլիպիդների հետ կապը. SS-31-ն ունի յուրահատուկ կառուցվածք, որը թույլ է տալիս գերադասելիորեն կապվել ֆոսֆատիդիլսերինով հարուստ միտոքոնդրիումի մեմբրանի հատվածներին: Ֆոսֆատիդիլսերինը միտոքոնդրիումային թաղանթին հատուկ ֆոսֆոլիպիդ է և կարևոր նշանակություն ունի միտոքոնդրիումի մեմբրանի կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ ամբողջականության պահպանման համար: Ծերացման ընթացքում ֆոսֆատիդիլսերինը ենթարկվում է օքսիդատիվ վնասվածքների, ինչը հանգեցնում է միտոքոնդրիումի մեմբրանի կառուցվածքի և ֆունկցիայի աննորմալությունների: Ֆոսֆատիդիլսերինին միանալուց հետո SS-31-ը կարող է պաշտպանել ֆոսֆատիդիլսերինը օքսիդացումից՝ միաժամանակ կայունացնելով միտոքոնդրիալ մեմբրանի կառուցվածքը՝ կանխելով միտոքոնդրիումային մեմբրանի պոտենցիալի նվազումը և միտոքոնդրիալ թափանցելիության անցումային ծակոտիի բացումը (mPTP): In vitro փորձերը ցույց են տվել, որ SS-31-ն արդյունավետորեն արգելակում է օքսիդատիվ սթրեսի հետևանքով առաջացած միտոքոնդրիալ մեմբրանի պոտենցիալի նվազումը և mPTP բացումը, դրանով իսկ պահպանելով միտոքոնդրիալ մեմբրանի կայունությունը:
Մեմբրանի հետ կապված սպիտակուցների կարգավորում. Միտոքոնդրիալ թաղանթը պարունակում է տարբեր սպիտակուցներ, որոնք ներգրավված են միտոքոնդրիումային նյութերի տեղափոխման, էներգիայի նյութափոխանակության և ազդանշանի փոխակերպման գործընթացներում: SS-31-ը կարող է անուղղակիորեն ազդել միտոքոնդրիալ մեմբրանի կայունության վրա՝ կարգավորելով այս մեմբրանի հետ կապված սպիտակուցների ակտիվությունը կամ արտահայտումը: Այն կարող է կարգավորել լարումից կախված անիոնային ալիքների (VDAC) գործառույթը, որոնք արտաքին միտոքոնդրիալ մեմբրանի վրա կարևոր ալիքային սպիտակուցներ են և առանցքային դեր են խաղում միտոքոնդրիումի և ցիտոպլազմայի միջև նյութափոխանակության և ազդանշանի փոխանցման գործում: SS-31-ի VDAC-ի կարգավորումն օգնում է պահպանել միտոքոնդրիալ մեմբրանի նորմալ ֆունկցիան և կայունությունը:
III. SS-31-ի հատուկ ազդեցությունը ծերացման դեմ
Ազդեցությունը սրտանոթային համակարգի վրա
Սրտի ֆունկցիայի բարելավում. սիրտը էներգիայի բարձր պահանջարկ ունեցող օրգան է, և միտոքոնդրիալ ֆունկցիան կարևոր է սրտի աշխատանքի համար: Տարեց մկների մոտ սիրտը հաճախ հանդիպում է տարիքի հետ կապված խնդիրներ, ինչպիսիք են դիաստոլիկ դիսֆունկցիան: Գիտնականները պարզել են, որ SS-31 բուժման 8 շաբաթից հետո տարեց մկների սրտերի դիաստոլիկ ֆունկցիան զգալիորեն բարելավվել է։ Այս բարելավումն ուղեկցվում էր սրտամկանի բջիջներում միտոքոնդրիումային պրոտոնի արտահոսքի նորմալացմամբ, միտոքոնդրիումի ROS մակարդակի նվազմամբ, սրտային սպիտակուցի օքսիդացման մակարդակի նվազմամբ և սպիտակուցների թիոլ-օքսիդացման վիճակի տեղափոխմամբ դեպի ավելի նվազեցված վիճակ: SS-31-ը նաև մեծացրել է cMyBP-C Ser282-ի ֆոսֆորիլացման մակարդակը սրտամկանի բջիջներում, ինչը սերտորեն կապված է սրտի դիաստոլիկ ֆունկցիայի բարելավման հետ:
Գծապատկեր 3 Ծերացող մկների ուսուցման խանգարումը, որը առաջացել է քնի պակասից, կանխվել է SS31-ով:
Անոթային պաշտպանություն. ծերացման ընթացքում էնդոթելային բջիջների գործառույթը խաթարվում է, անոթների էլաստիկությունը նվազում է, և սրտանոթային հիվանդությունների առաջացման հավանականությունը մեծ է: Հիպերտոնիայի հետևանքով առաջացած միկրոարյունահոսության մոդելում տարեց մկների ուղեղում, SS-31-ով բուժումը ցույց է տալիս անոթային զգալի պաշտպանիչ ազդեցություն: Այն նվազեցնում է հիպերտոնիայի հետևանքով առաջացած միտոքոնդրիումային ազատ ռադիկալների արտադրությունը, թեթևացնում է օքսիդատիվ սթրեսի վնասը անոթային պատին, դրանով իսկ զգալիորեն հետաձգելով միկրոարյունահոսության սկիզբը և նվազեցնելով դրա հաճախականությունը: Ուստի SS-31-ը կարևոր դեր է խաղում արյան անոթների նորմալ կառուցվածքի և ֆունկցիայի պահպանման և տարիքային անոթային հիվանդությունների կանխարգելման գործում:
Ազդեցություն նյարդային համակարգի վրա
Կոգնիտիվ դիսֆունկցիայի թեթևացում. Տարիքի հետ աստիճանաբար նվազում է նյարդային համակարգի գործառույթը, և ճանաչողական դիսֆունկցիան, ինչպիսին է հիշողության խանգարումը և ուսուցման կարողության նվազումը, գնալով աչքի են ընկնում: Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան վճռորոշ դեր է խաղում նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների և կոգնիտիվ դիսֆունկցիայի առաջացման և առաջընթացի մեջ: Տարեց մկների մոտ իզոֆլուրանով առաջացած ճանաչողական դիսֆունկցիայի մոդելում SS-31-ը կարող է հակադարձել միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան՝ փրկելով իզոֆլուրանով պայմանավորված ճանաչողական դեֆիցիտը: SS-31-ը նպաստում է BDNF ազդանշանների կարգավորմանը, հակադարձում է սինապտիկ պլաստիկության հետ կապված սպիտակուցների, ինչպիսիք են սինապտոֆիզինը, PSD-95-ը և p-CREB-ը, և վերակարգավորում է NR2A, NR2B, CaMKIIα և CaMKIIβ՝ դրանով իսկ բարձրացնելով սինապտիկ պլաստիկությունը և պաշտպանությունը:
Քնի պակասի բացասական հետևանքների վերացում. Քնի պակասը սովորական սթրեսոր է, և դրա բացասական ազդեցությունը նյարդային համակարգի վրա ավելի ցայտուն է դառնում տարիքի հետ՝ հանգեցնելով կոգնիտիվ դիսֆունկցիայի և նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների ռիսկի բարձրացման: 20 ամսական մկների մոտ SS-31 (3 մգ/կգ) կիրառվել է ենթամաշկային ներարկման միջոցով ամեն օր 4 օր անընդմեջ, վերջին երկու օրվա ընթացքում 4 ժամ քնի պակասով: Արդյունքները ցույց են տվել, որ քունից զրկված մկները, ովքեր բուժվել են SS-31-ով, չեն ցուցադրել ուսուցման ունակության զգալի խախտում՝ ուղեղի միտոքոնդրիումային ATP մակարդակների և սինապտիկ պլաստիկությունը կարգավորող սպիտակուցների, ինչպես նաև հիպոկամպուսում ռեակտիվ թթվածնի տեսակների (ROS) և բորբոքային ցիտոկինների մակարդակի նվազեցմամբ: Սա ենթադրում է, որ SS-31-ը կարող է ունենալ պոտենցիալ թերապևտիկ օգուտներ՝ մեղմելու ծեր մկների կարճաժամկետ քնի պակասի բացասական նյարդաբանական հետևանքները:
Ազդեցություն երիկամային համակարգի վրա. ծեր մկների երիկամներում գլոմերուլոսկլերոզը կապված է գլոմերուլային էպիթելի բջիջներում միտոքոնդրիումային վնասման հետ: 26 ամսական մկների SS-31 բուժման 8 շաբաթից հետո SS-31-ը բարելավեց տարիքի հետ կապված միտոքոնդրիալ մորֆոլոգիան և թեթևացրեց գլոմերուլոսկլերոզը: Մասնավորապես, այն նվազեցրեց ծերացման մարկերների արտահայտումը (p16, ծերացման հետ կապված β-Gal), ավելացրեց գագաթային էպիթելի բջիջների խտությունը և նվազեցրեց պարիետալ էպիթելի բջիջների ակտիվացման մարկերների արտահայտումը (կոլագեն IV, pERK1/2 և α-հարթ մկանների ակտին): Չնայած SS-31-ը չի ազդել պոդոցիտների խտության վրա, այն նվազեցրել է պոդոցիտների վնասման մարկերները (դեսմին), բարելավվել է ցիտոկմախքի ամբողջականությունը (սինապտոֆիզին) և ուղեկցվել է գլոմերուլային էնդոթելային բջիջների ավելի բարձր խտությամբ (CD31): Սա ենթադրում է, որ կարճաժամկետ SS-31 բուժումը նաև պաշտպանիչ ազդեցություն ունի գնդային միտոքոնդրիումների վրա և բարելավում է գլոմերուլային կառուցվածքը:
Էֆեկտներ բջջային մակարդակում
Բջջային ծերացման հետաձգում. Բջջային փորձերում H2O2-ն օգտագործվել է HEK293T բջիջներում սթրեսից առաջացած ծերացման մոդել առաջացնելու համար, որին հաջորդել է միջամտությունը SS-31-ով: Արդյունքները ցույց են տվել, որ SA-β-gal դրական ցուցանիշը զգալիորեն կրճատվել է SS-31 խմբում, ինչը ցույց է տալիս բջջային ծերացման մակարդակի նվազում: Բացի այդ, ROS-ի ներբջջային ֆլուորեսցենցիայի ինտենսիվությունը նվազել է, միտոքոնդրիալ մեմբրանի ներուժը մեծացել է, և ATP-ի մակարդակը բարձրացել է SS-31 խմբում: Սպիտակուցների իմունոբլոտինգի վերլուծությունը ցույց է տվել, որ P53, P21 և Acetyl-p53 սպիտակուցների արտահայտվածության մակարդակը մոդելային խմբում ավելի բարձր է եղել՝ համեմատած վերահսկիչ խմբի հետ, մինչդեռ SS-31 խումբը ցույց է տվել նվազում մոդելային խմբի համեմատ: Ընդհակառակը, Sirt1 սպիտակուցի արտահայտման մակարդակը մոդելային խմբում ավելի ցածր էր՝ համեմատած վերահսկիչ խմբի հետ, մինչդեռ SS-31 խումբը ցույց տվեց աճ մոդելային խմբի համեմատ: Այսպիսով, կարելի է եզրակացնել, որ SS-31-ը կարող է հետաձգել HEK293T բջիջների ծերացումը՝ բարելավելով միտոքոնդրիալ ֆունկցիան և կարգավորելով ծերացման հետ կապված սպիտակուցների արտահայտումը բջիջներում:
Պաշտպանություն օքսիդատիվ սթրեսից առաջացած բջջային վնասից. ARPE-19 բջիջների H2O2-ով առաջացած օքսիդատիվ սթրեսի վնասման մոդելում, SS-31-ով բուժումը զգալիորեն մեծացնում է բջիջների գոյատևման մակարդակը, նվազեցնում է ներբջջային ROS մակարդակը, նվազեցնում է միտոքոնդրիալ մեմբրանի նվազած բջիջների մասնաբաժինը, զգալիորեն նվազեցնում է PI-ի մահվան արագությունը թուլացրել է RIP3 սպիտակուցի արտահայտման վերկարգավորումը: Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ SS-31-ը զգալի պաշտպանիչ ազդեցություն ունի ARPE-19 բջիջներում H2O2-ի պատճառած օքսիդատիվ սթրեսի վնասների դեմ, ինչը կարող է օգնել հակազդել տարիքի հետ կապված վնասին:
Եզրակացություն
Միտոքոնդրիային ուղղված SS-31 պեպտիդը նպաստում է ծերացմանը: Միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի վրա իր բազմակողմանի կարգավորիչ մեխանիզմներից մինչև տարբեր համակարգային և բջջային մակարդակներում իր նշանակալի հակատարիքային ազդեցությունները, այն ցույց է տալիս ներուժը որպես կարևոր հակածերացման ռազմավարություն:
Աղբյուրներ
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Ծերացում, միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիա և ուղեղային միկրոարյունազեղումներ. SS-31-ի նախակլինիկական գնահատում (էլամիպրետիդ) և բարձր արտադրողականության մեքենայական ուսուցման վրա հիմնված պատկերային խողովակաշարի մշակում ուղեղի միկրոանոթային պաշտպանության թերապևտիկ զննման համար [J]: Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Փարավոն Գ, Կամատ Վ, Կաննան Ս և այլք։ Միտոքոնդրիալ թիրախավորված պեպտիդ էլամիպրետիդը (SS-31) բարելավում է ADP-ի զգայունությունը տարեց միտոքոնդրիումում՝ մեծացնելով կլանումը ադենին նուկլեոտիդային տրանսլոկատորի (ANT) [J] միջոցով: Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y:
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի ուշ կյանքի վերականգնումը հակադարձում է սրտի դիսֆունկցիան ծեր մկների մոտ [J]: Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Կարճաժամկետ քնի անբարենպաստ հետևանքները ծերացող մկների մոտ կանխվում են SS31 պեպտիդով [J]: Ժամացույցներ և քուն, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clocksleep2030024:
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Միտոքոնդրիային ուղղված պեպտիդը՝ SS-31, բարելավում է գլոմերուլային կառուցվածքը մեծ տարիքի մկների մեջ [J]: Kidney International, 2017,91 (5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF ուղին ներգրավված է SS-31-ի պաշտպանիչ ազդեցություններում ծերացող մկների իզոֆլուրանով առաջացած ճանաչողական անբավարարության վրա [J]: Վարքագծային ուղեղի հետազոտություն, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
