Av Cocer Peptides       1 månad sedan

ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.  

Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.

Mitokondririktad peptid SS-31, även känd som elamipretid, är en liten molekylär peptid med specifik mitokondrierinriktad funktionalitet. Under de senaste åren, i takt med att forskningen om åldrandets mekanismer har fördjupats, har den kritiska rollen av mitokondriell dysfunktion i åldrandeprocessen blivit allt tydligare. SS-31, med sina unika mitokondriella inriktningsegenskaper och förmåga att reglera mitokondriell funktion, lovar för anti-aging-applikationer.

Figur 1 Andning och membranpotentialsvar på ADP-stimulering i isolerade muskelmitokondrier kräver kompletterande cytokrom c och hexokinasklämma. ADP/ATP-transportväg och bindning av ELAM till ATP-syntas och ANT.

I. Översikt över förhållandet mellan mitokondrier och åldrande

Mitokondrier, som cellens kraftpaket, är ansvariga för att syntetisera majoriteten av ATP i cellen och är också involverade i olika metaboliska reglerings- och signaltransduktionsprocesser. När åldern ökar, minskar mitokondriell funktion gradvis, vilket är en av de viktigaste markörerna för åldrande. Mitokondriell dysfunktion manifesterar sig på flera sätt, inklusive ackumulering av mutationer i mitokondriellt DNA (mtDNA), minskad aktivitet hos mitokondriella respiratoriska kedjekomplex, vilket leder till otillräcklig energiproduktion; ökad produktion av reaktiva syrearter (ROS) av mitokondrier, vilket utlöser oxidativ stressskada, vilket ytterligare stör intracellulära biomolekyler som proteiner, lipider och nukleinsyror, vilket påskyndar cellulärt åldrande och död. Onormal mitokondriell funktion stör också intracellulär kalciumhomeostas, vilket stör normala cellulära fysiologiska funktioner. Dessa förändringar interagerar med varandra och bildar en ond cirkel som tillsammans driver åldrandeprocessen.

II. Verkningsmekanism för SS-31

Förbättring av mitokondriell energidiabetes

Förbättring av ADP-känslighet: Under åldrande minskar mitokondriell känslighet för ADP, vilket försämrar ATP-synteseffektiviteten. Studier indikerar att SS-31 direkt kan binda till den mitokondriella ADP-transportören ANT, vilket ökar ANT:s upptag av ADP, vilket ökar mitokondriell känslighet för ADP. I åldrade muskelmitokondrier ökade SS-31-behandling ADP-upptaget via ANT, vilket förbättrade mitokondriell andning under ADP-stimulering, ökade ATP-produktionen och förbättrade energimetabolismen i åldrade muskelmitokondrier.

Reglering av mitokondriella respiratoriska kedjekomplex: Mitokondriella respiratoriska kedjekomplex är nyckelkomponenter i mitokondriell energiproduktion. Under åldrandet minskar ofta aktiviteten av respiratoriska kedjekomplex. SS-31 kan bibehålla eller förstärka aktiviteten av respiratoriska kedjekomplex genom att stabilisera deras strukturella integritet eller reglera uttrycket av besläktade proteiner. Tidigare studier har observerat att i åldranderelaterade mitokondriella dysfunktionsmodeller återställs aktiviteten hos andningskedjekomplex efter SS-31-behandling, vilket tyder på dess positiva reglerande effekt på den mitokondriella andningskedjan.

Figur 2 SS-31-behandling vänder på hjärt-åldrande fenotyper

Minska skador på oxidativ stress

Minska ROS-produktion: Mitokondrier är en av de primära källorna till ROS i celler, och ROS-produktion ökar i mitokondrier under åldrande. SS-31 kan minska ROS-produktionen genom flera vägar. Det förbättrar mitokondriell energimetabolism, vilket gör den mitokondriella elektrontransportkedjan mer effektiv och minskar elektronläckage, vilket sänker ROS-produktionen. SS-31 kan verka direkt på mitokondriella membranet, ändra dess fysikaliska egenskaper, minska oxidativa skador på membranet och hämma ROS-produktion. I hjärtceller från åldrade möss minskade behandling med SS-31 signifikant mitokondriella ROS-nivåer, vilket indikerar dess effektivitet för att minska ROS-produktionen.

Reglering av antioxidantenzymsystemet: Celler innehåller ett antioxidantenzymsystem, inklusive superoxiddismutas (SOD), katalas (CAT) och glutationperoxidas (GSH-Px), som är ansvariga för att avlägsna ROS. Forskning tyder på att SS-31 kan förbättra cellulära antioxidantförsvarsförmåga genom att uppreglera uttrycket eller aktiviteten av dessa antioxidantenzymer. I vissa cellulära modeller resulterade behandling med SS-31 i en signifikant ökning av aktiviteten av SOD och GSH-Px, vilket bidrog till snabb eliminering av överskott av ROS i celler och lindra oxidativ stress-inducerad skada.

Bibehålla mitokondriella membranstabilitet

Bindning till mitokondriella membranfosfolipider: SS-31 har en unik struktur som gör det möjligt för den att företrädesvis binda till regioner i mitokondriella membranet rika på fosfatidylserin. Fosfatidylserin är en fosfolipid som är specifik för mitokondriella membran och är avgörande för att bibehålla den strukturella och funktionella integriteten hos mitokondriella membranet. Under åldrandet är fosfatidylserin känsligt för oxidativ skada, vilket leder till abnormiteter i mitokondriella membranstruktur och funktion. Efter bindning till fosfatidylserin kan SS-31 skydda fosfatidylserin från oxidation samtidigt som den stabiliserar mitokondriell membranstruktur, vilket förhindrar en minskning av mitokondriell membranpotential och öppning av mitokondriell permeabilitetsövergångsport (mPTP). In vitro-experiment har visat att SS-31 effektivt hämmar oxidativ stress-inducerad minskning av mitokondriell membranpotential och mPTP-öppning, och därigenom bibehåller mitokondriell membranstabilitet.

Reglering av membranassocierade proteiner: Det mitokondriella membranet innehåller olika proteiner involverade i mitokondriell materialtransport, energimetabolism och signaltransduktionsprocesser. SS-31 kan indirekt påverka mitokondriella membranstabilitet genom att reglera aktiviteten eller uttrycket av dessa membranassocierade proteiner. Det kan reglera funktionen hos spänningsberoende anjonkanaler (VDAC), som är viktiga kanalproteiner på det yttre mitokondriella membranet och spelar en nyckelroll för att upprätthålla materialutbyte och signalöverföring mellan mitokondrier och cytoplasman. SS-31:s reglering av VDAC hjälper till att bibehålla normal mitokondriemembranfunktion och stabilitet.

III. Specifika effekter av SS-31 i anti-aging

Effekter på det kardiovaskulära systemet

Förbättring av hjärtfunktionen: Hjärtat är ett organ med högt energibehov, och mitokondriell funktion är avgörande för hjärtfunktionen. Hos äldre möss uppvisar hjärtat ofta åldersrelaterade problem som diastolisk dysfunktion. Forskare har funnit att efter 8 veckors SS-31-behandling förbättrades den diastoliska funktionen hos åldrade möss hjärtan avsevärt. Denna förbättring åtföljdes av normaliseringen av mitokondriellt protonläckage i myokardceller, minskade mitokondriella ROS-nivåer, minskade hjärtproteinoxidationsnivåer och en förskjutning i tiol-redoxtillståndet hos proteiner mot ett mer reducerat tillstånd. SS-31 ökade också fosforyleringsnivån av cMyBP-C Ser282 i myokardceller, vilket är nära förknippat med förbättrad hjärtdiastolisk funktion.

Figur 3 Inlärningssvårigheter hos åldrande möss inducerad av sömnbrist förhindrades med SS31.

Kärlskydd: Under åldrandet försämras endotelcellernas funktion, vaskulär elasticitet minskar och hjärt-kärlsjukdomar är mer benägna att uppstå. I en hypertoniinducerad mikroblödningsmodell i hjärnan hos åldrade möss uppvisar behandling med SS-31 betydande vaskulära skyddande effekter. Det minskar produktionen av mitokondriella fria radikaler inducerad av hypertoni, lindrar oxidativ stressskada på kärlväggen och fördröjer därigenom uppkomsten av mikroblödningar avsevärt och minskar dess förekomst. Därför spelar SS-31 en viktig roll för att upprätthålla normal struktur och funktion hos blodkärlen och förebygga åldersrelaterade kärlsjukdomar.

Effekter på nervsystemet

Lindring av kognitiv dysfunktion: När åldern ökar minskar nervsystemets funktion gradvis, och kognitiv dysfunktion som minnesstörning och nedsatt inlärningsförmåga blir allt mer framträdande. Mitokondriell dysfunktion spelar en avgörande roll i uppkomsten och progressionen av neurodegenerativa sjukdomar och kognitiv dysfunktion. I en modell av kognitiv dysfunktion inducerad av isofluran i åldrade möss, kan SS-31 vända mitokondriell dysfunktion, rädda isofluran-inducerade kognitiva brister. SS-31 främjar regleringen av BDNF-signalering, vänder nedregleringen av synaptiska plasticitetsrelaterade proteiner som synaptophysin, PSD-95 och p-CREB, och uppreglerar NR2A, NR2B, CaMKIIα och CaMKIIβ, vilket förbättrar synaptisk plasticitet och skyddar kognitiv funktion.

Att lindra de negativa effekterna av sömnbrist: Sömnbrist är en vanlig stressfaktor, och dess negativa effekter på nervsystemet blir mer uttalade med åldern, vilket leder till kognitiv dysfunktion och ökad risk för neurodegenerativa sjukdomar. Hos 20 månader gamla möss administrerades SS-31 (3 mg/kg) via subkutan injektion dagligen under 4 dagar i följd, med 4 timmars sömnbrist de senaste två dagarna. Resultaten visade att sömnberövade möss som behandlats med SS-31 inte uppvisade någon signifikant försämring av inlärningsförmågan, med återställda hjärnmitokondriella ATP-nivåer och synaptiska plasticitetsreglerande proteiner, såväl som minskade nivåer av reaktiva syrearter (ROS) och inflammatoriska cytokiner i hippocampus. Detta tyder på att SS-31 kan ha potentiella terapeutiska fördelar för att mildra de negativa neurologiska effekterna av kortvarig sömnbrist hos äldre möss.

Effekter på njursystemet: I njurarna hos äldre möss är glomeruloskleros associerad med mitokondriell skada i glomerulära epitelceller. Efter 8 veckors SS-31-behandling hos 26 månader gamla möss förbättrade SS-31 åldersrelaterad mitokondriell morfologi och lindrade glomeruloskleros. Specifikt minskade det uttrycket av åldrande markörer (p16, åldringsassocierat β-Gal), ökade tätheten av apikala epitelceller och minskade uttrycket av markörer för aktivering av parietal epitelcell (kollagen IV, pERK1/2 och α-glat muskelaktin). Även om SS-31 inte påverkade podocytdensiteten, reducerade det markörer för podocytskada (desmin), förbättrade cytoskelettintegriteten (synaptophysin) och åtföljdes av högre glomerulär endotelcellstäthet (CD31). Detta tyder på att korttidsbehandling med SS-31 också har en skyddande effekt på glomerulära mitokondrier och förbättrar glomerulär struktur.

Effekter på cellnivå

Fördröja cellulärt åldrande: I cellexperiment användes H₂O₂ för att inducera en stressinducerad åldrandemodell i HEK293T-celler, följt av intervention med SS-31. Resultaten visade att SA-β-gal positiv frekvens reducerades signifikant i SS-31-gruppen, vilket tyder på en minskning av cellulära åldrandenivåer. Dessutom minskade den intracellulära ROS-fluorescensintensiteten, mitokondriella membranpotential ökade och ATP-nivåerna steg i SS-31-gruppen. Proteinimmunoblottinganalys visade att expressionsnivåerna av P53-, P21- och Acetyl-p53-proteiner var högre i modellgruppen jämfört med kontrollgruppen, medan SS-31-gruppen visade en minskning jämfört med modellgruppen. Omvänt var expressionsnivån av Sirt1-protein lägre i modellgruppen jämfört med kontrollgruppen, medan SS-31-gruppen visade en ökning jämfört med modellgruppen. Således kan man dra slutsatsen att SS-31 kan fördröja HEK293T-cellåldring genom att förbättra mitokondriell funktion och reglera uttrycket av åldringsrelaterade proteiner i celler.

Skydd mot oxidativ stress-inducerad cellulär skada: I den H₂O₂-inducerade oxidativ stress-skada-modellen av ARPE-19-celler, ökade behandling med SS-31 signifikant cellöverlevnadshastigheten, minskade intracellulära ROS-nivåer, minskade andelen celler med minskad mitokondriell membranpotential, markant sänkte PI-reflexionsgraden och ökade celldödsgraden avsevärt (och positivitetsreflexionen). av RIP3-proteinuttryck. Dessa resultat indikerar att SS-31 har en signifikant skyddande effekt mot H2O2-inducerad oxidativ stressskada i ARPE-19-celler, vilket kan hjälpa till att motverka åldersrelaterad skada.

Slutsats

Den mitokondrieinriktade peptiden SS-31 bidrar till anti-aging. Från dess mångfacetterade regulatoriska mekanismer på mitokondriell funktion till dess betydande anti-aging-effekter på olika systemiska och cellulära nivåer, visar den potential som en viktig anti-aging-strategi.

Källor

[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Åldrande, mitokondriell dysfunktion och cerebrala mikroblödningar: en preklinisk utvärdering av SS-31 (elamipretid) och utveckling av en high-throughput maskininlärningsdriven avbildningspipeline för terapeutisk screening för cerebromikrovaskulärt skydd [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.

[2] Farao G, Kamat V, Kannan S, et al. Den mitokondrialt riktade peptiden elamipretid (SS-31) förbättrar ADP-känsligheten i åldrade mitokondrier genom att öka upptaget genom adeninukleotidtranslokatorn (ANT)[J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.

[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Återställande av mitokondriell funktion i det sena livet reverserar hjärtdysfunktion hos gamla möss [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.

[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Negativa neurologiska effekter av kortvarig sömnbrist hos åldrande möss förhindras av SS31-peptid[J]. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.

[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Den mitokondrieinriktade peptiden, SS-31, förbättrar glomerulär arkitektur hos möss i hög ålder[J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.

[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF-vägen är involverad i de skyddande effekterna av SS-31 på isofluraninducerade kognitiva underskott hos åldrande möss [J]. Behavioral Brain Research, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.

Produkt endast tillgänglig för forskningsanvändning: