Av Cocer Peptides 
1 månad sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
Åldrande, som en oundviklig naturlig process i levande organismer, har länge varit en samlingspunkt för vetenskaplig forskning. När organismer åldras går celler gradvis in i ett åldrande tillstånd, och ansamlingen av dessa åldrande celler kan negativt påverka den normala funktionen hos vävnader och organ, vilket leder till olika åldersrelaterade sjukdomar. FOX04 – DRI är fördelaktigt för att rensa senescenta celler.
Översikt över FOX04 - DRI
FOX04 - DRI är en syntetisk peptid, med det fullständiga namnet gaffelhuvudbox O transkriptionsfaktor 4 - D - Retro - Inverso. Dess upptäckt härrör från djupgående forskning om de reglerande mekanismerna för åldrande celler. Under cellulär senescens är flera molekylära mekanismer involverade, och FOX04-transkriptionsfaktorn spelar en nyckelroll i denna process. FOX04 uppvisar specifika uttrycksmönster och funktionella förändringar i åldrande celler. Genom att belysa dess verkningsmekanism, designade och syntetiserade forskare FOX04-DRI för att specifikt inrikta sig på åldrande celler, i syfte att ta itu med åldersrelaterade problem.
Figur 1 Schematisk illustration av elimineringen av cigarettrök-inducerade åldrande lungfibroblaster med användning av FOXO4 siRNA-laddade DNA-nanopartiklar.
Mekanism av FOX04-DRI för att rensa senescenta celler
Interferens med FOX04-p53-interaktion: I åldrande celler interagerar FOX04 med p53-proteinet. p53-proteinet spelar en central roll i cellulära stressresponser, cellcykelreglering och apoptos. Under normala förhållanden främjar p53 apoptos i skadade eller senescenta celler genom att aktivera uttrycket av en serie apoptosrelaterade gener, och därigenom upprätthålla hälsan hos cellpopulationen. I åldrande celler binder FOX04 till p53, hämmar dess transport till cellkärnan, vilket hindrar p53 från att utföra sin pro-apoptotiska funktion, vilket resulterar i överlevnad och ackumulering av åldrande celler. FOX04-DRI kan specifikt interferera med denna interaktion mellan FOX04 och p53, blockera deras bindning, vilket gör att p53 kan komma in i cellkärnan igen, aktivera apoptossignalvägen och inducera apoptos i åldrande celler, och därigenom uppnå clearance av senescenta celler.
Reglering av intracellulära signalvägar: Förutom att interferera med FOX04-p53-interaktionen kan FOX04-DRI också påverka senescenta cellers öde genom att reglera andra intracellulära signalvägar. PI3K/AKT-signalvägen spelar en viktig reglerande roll i olika aspekter av celltillväxt, proliferation, överlevnad och metabolism. Studier har visat att aktiviteten hos PI3K/AKT-signalvägen ofta förändras i åldrande celler, vilket påverkar deras normala funktioner. FOX04-DRI kan reglera aktiviteten hos PI3K/AKT-signalvägen, förändra balansen av signaltransduktion inom senescentceller, och därigenom skapa en ogynnsam intracellulär miljö för deras överlevnad och inducera apoptos. Reglering av denna signalväg kan också påverka cellulära metaboliska tillstånd, vilket ytterligare driver senescenta celler mot apoptos.
Inflytande på den åldrande associerade sekretoriska fenotypen (SASP): Åldrande celler utsöndrar en serie cytokiner, kemokiner och proteaser, och bildar den åldrande associerade sekretoriska fenotypen (SASP). SASP påverkar inte bara omgivande normala celler negativt, stör deras normala funktioner, utan utlöser också kroniska inflammatoriska svar, vilket ytterligare accelererar åldrandeprocessen för vävnader och organ. FOX04-DRI kan mildra de negativa effekterna av åldrande celler på den omgivande mikromiljön genom att hämma uttrycket och utsöndringen av SASP-relaterade faktorer i åldrande celler. I studien fann man att efter behandling av åldrande celler med FOX04-DRI, reducerades uttrycksnivåerna av SASP-relaterade faktorer såsom IL-1α, IL-1β, tumörnekrosfaktor α (TNFα) och MMP2 i åldrande celler signifikant. Detta indikerar att FOX04-DRI effektivt kan reglera SASP av åldrande celler, förbättra den cellulära mikromiljön och indirekt främja elimineringen av åldrande celler och återhämtningen av vävnadsmikromiljön.
Rollen för FOX04-DRI i olika vävnader och sjukdomar
Roll i reproduktionssystemet: Manlig sen-debut hypogonadism är en åldersrelaterad sjukdom vars kärnmekanism är dysfunktion hos åldrade testikelinterstitialceller. FOX04 uttrycks specifikt i humana testikulära interstitialceller, och hos äldre är kärntranslokationen av FOX04 associerad med minskad testosteronsyntes. Genom att använda väteperoxid-inducerade åldrade TM3-testikulära interstitialceller som en in vitro-modell, observerades det att FOX04 kan bibehålla livsdugligheten hos åldrade testikulära interstitialceller och hämma deras apoptos. FOX04-DRI inducerar selektivt p53-kärnexport och apoptos av åldrade testikulära interstitiella celler genom att störa FOX04-p53-interaktionen. I en naturligt åldrande musmodell förbättrade administrering av FOX04-DRI testikelns mikromiljö och lindrade åldersrelaterad testosteronsekretionsbrist. Därför kan FOX04-DRI vara fördelaktigt för behandling av sent debuterande hypogonadism hos män.
Figur 2 Uttryck av FOXO4 i humana testiklar detekterade genom immunfluorescerande färgning.
Roll i andningsorganen
Lungfibros: Lungfibros (PF) är en progressiv interstitiell lungsjukdom. Dess förekomst och prevalens ökar med åldern, och cellulär åldrande anses vara en av de viktigaste drivande faktorerna i dess patogenes. I en bleomycin (BLM)-inducerad PF-musmodell visade FOX04-DRI effekter liknande de för det godkända läkemedlet pirfenidon. Det minskar antalet åldrande celler, nedreglerar uttrycket av den senescensassocierade sekretoriska fenotypen (SASP) och lindrar BLM-inducerade morfologiska förändringar och kollagenavlagring i lungvävnad. Dessutom ökar FOX04-DRI andelen typ 2 alveolära epitelceller (AEC2) och fibroblaster samtidigt som antalet myofibroblaster minskar. In vitro-experiment visade att jämfört med mus- och humana lungfibroblastcellinjer, var FOX04-DRI mer benägen att döda transformerande tillväxtfaktor-β (TGF-β)-inducerade myofibroblaster, och genom att hämma myofibroblaster, ledde det till nedreglering av extracellulär matrix-interaktionsvägs-PF-receptorn (ECM).
Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL): Patogenesen och progressionen av KOL är nära förknippade med cellulär åldrande. I cigarettrök-inducerade senescenta lungfibroblaster är FOX04-uttrycket förhöjt. För att slå ner FOX04 i åldrande fibroblaster designades och syntetiserades självmonterande DNA-nanorör (siFOXO4-NT) laddade med enkelsträngat FOX04-siRNA. Studier har visat att siFOXO4-NT kan komma in i humana lungfibroblaster (HFL-1-celler) på ett koncentrations- och tidsberoende sätt, och därigenom minska FOX04-nivåerna in vitro. siFOXO4-NT eliminerar selektivt åldrade HFL-1-celler genom att minska det förhöjda BCLXL-uttrycket och BCL2/BAX-förhållandet i cigarettrökextrakt (CSE)-inducerade åldrade HFL-1-celler.
Roll i broskvävnad: Autolog kondrocytimplantation (ACI) är en metod för att behandla ledbroskskador och förebygga posttraumatisk artros. Under in vitro-expansionen av kondrocyter, ett nödvändigt steg i ACI, genereras åldrande celler, vilket negativt påverkar kvaliteten och kvantiteten av nybildat brosk. Forskare antog att FOX04-DRI-behandling kunde ta bort åldrande celler från expanderade kondrocyter, och därigenom förbättra deras potential att generera brosk av hög kvalitet. För att simulera expansionsprocessen in vitro i ACI expanderades kondrocyter isolerade från friska donatorer till populationsfördubblingsnivå (PDL) 9, vilket representerar kondrocyter redo för implantation, medan celler vid PDL3 fungerade som en minimal expansionskontroll. Resultaten visade att FOX04-DRI-behandling tog bort över hälften av cellerna vid PDL9 men hade ingen signifikant effekt på antalet PDL3-kondrocyter. Åldringsnivån för PDL9-kondrocyter behandlade med FOX04-DRI reducerades signifikant. Baserat på standardmikroklusterodlingsresultat förbättrade inte FOX04-DRI-förbehandling den kondrogena potentialen hos PDL9-kondrocyter, men kondroidvävnad härledd från FOX04-DRI-förbehandlade PDL9-celler uppvisade lägre uttryck av åldrandeassocierade sekretoriska faktorer. FOX04-DRI avlägsnade effektivt åldrande celler från PDL9-kondrocyter.
Roll i strålningsinducerad lungfibros (RIPF): RIPF är en vanlig och allvarlig komplikation efter thoraxtumörstrålning. C57BL/6-möss delades slumpmässigt in i bestrålnings- och bestrålnings- + FOX04-DRI-grupper, med den högra hemithoraxen i varje grupp som fick 17 Gy röntgenbestrålning. FOX04-DRI-grupp och bestrålning + FOX04-DRI-gruppmöss administrerades FOX04-DRI via intraperitoneal injektion veckor 16 och 20 efter bestrålning. Resultaten visade att FOX04-DRI minskade kollagenavlagringen i lungvävnad hos RIPF-möss, minskade uttrycket av col1α1 och α-SMA och minskade antalet β-galaktosidas (β-gal) positiva celler (en markör för åldrande celler) i lungvävnad. FOX04-DRI kunde hämma uttrycket av P21- och P16^(Ink4a)-gener och proteiner i lungvävnad hos RIPF-möss, såväl som uttrycket av SASP-gener IL-1α, IL-1β, tumörnekrosfaktor α (TNFα) och MMP2. FOX04-DRI minskar också nivåerna av reaktiva syrearter (ROS) i lungvävnad hos RIPF-möss och främjar aktiveringen av p-AKT- och p-PI3K-proteiner. Detta tyder på att FOX04-DRI minskar oxidativ stress och hämmar cellulär senescens genom att aktivera PI3K/AKT-signalvägen och därigenom vända RIPF.
Figur 3 FOXO4-DRI lindrar myofibroblastdifferentiering i BLM-inducerade PF-möss.
Slutsats
Sammanfattningsvis spelar FOX04-DRI, som ett revolutionerande läkemedel med förmåga att specifikt eliminera åldrande celler, en viktig roll vid behandling av åldersrelaterade sjukdomar och åldrande intervention.
Källor
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. DNA-nanopartiklar riktade mot FOXO4 eliminerar selektivt cigarettrök-inducerade åldrande lungfibroblaster [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 peptid mål myofibroblast förbättrar bleomycin-inducerad lungfibros hos möss genom ECM-receptor interaktionsväg [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytisk peptid FOXO4-DRI tar selektivt bort åldrande celler från in vitro expanderade humana kondrocyter[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI lindrar åldersrelaterad testosteronsekretionsbrist genom att rikta in sig på åldrande Leydig-celler i åldrade möss[J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP P. DNA-skada inducerade cellöden under åldrande, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produkt endast tillgänglig för forskningsanvändning:
