De Cocer Peptides 
acum 1 lună
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPUL REZULUI DE INFORMAȚII ȘI ÎN SCOPUL EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Îmbătrânirea, ca proces natural inevitabil în organismele vii, a fost mult timp un punct focal al cercetării științifice. Pe măsură ce organismele îmbătrânesc, celulele intră treptat într-o stare senescentă, iar acumularea acestor celule senescente poate avea un impact negativ asupra funcționării normale a țesuturilor și organelor, ducând la diferite boli legate de vârstă. FOX04 – DRI este benefic pentru curățarea celulelor senescente.
Prezentare generală a FOX04 - DRI
FOX04 - DRI este o peptidă sintetică, cu numele complet fork head box O factor de transcripție 4 - D - Retro - Inverso. Descoperirea sa provine din cercetările aprofundate asupra mecanismelor de reglare a celulelor senescente. În timpul senescenței celulare, sunt implicate mecanisme moleculare multiple, iar factorul de transcripție FOX04 joacă un rol cheie în acest proces. FOX04 prezintă modele specifice de expresie și modificări funcționale în celulele senescente. Prin elucidarea mecanismului său de acțiune, oamenii de știință au proiectat și sintetizat FOX04-DRI pentru a viza în mod specific celulele senescente, cu scopul de a aborda problemele legate de vârstă.
Figura 1 Ilustrare schematică a eliminării fibroblastelor pulmonare senescente induse de fumul de țigară folosind nanoparticule de ADN încărcate cu siRNA FOXO4.
Mecanismul FOX04-DRI în curățarea celulelor senescente
Interferență cu interacțiunea FOX04-p53: În celulele senescente, FOX04 interacționează cu proteina p53. Proteina p53 joacă un rol central în răspunsurile la stres celular, reglarea ciclului celular și apoptoză. În condiții normale, p53 promovează apoptoza în celulele deteriorate sau senescente prin activarea expresiei unei serii de gene legate de apoptoză, menținând astfel sănătatea populației celulare. În celulele senescente, FOX04 se leagă de p53, inhibând transportul acestuia către nucleul celulei, împiedicând p53 să-și îndeplinească funcția pro-apoptotică, rezultând supraviețuirea și acumularea de celule senescente. FOX04-DRI poate interfera în mod specific cu această interacțiune dintre FOX04 și p53, blocând legarea acestora, permițând p53 să reintră în nucleul celulei, să activeze calea de semnalizare a apoptozei și să induce apoptoza în celulele senescente, obținând astfel clearance-ul celulelor senescente.
Reglarea căilor de semnalizare intracelulară: Pe lângă interferarea cu interacțiunea FOX04-p53, FOX04-DRI poate influența și soarta celulelor senescente prin reglarea altor căi de semnalizare intracelulară. Calea de semnalizare PI3K/AKT joacă un rol cheie de reglementare în diferite aspecte ale creșterii, proliferării, supraviețuirii și metabolismului celular. Studiile au arătat că activitatea căii de semnalizare PI3K/AKT este adesea alterată în celulele senescente, afectându-le funcțiile normale. FOX04-DRI poate regla activitatea căii de semnalizare PI3K/AKT, modificând echilibrul transducției semnalului în celulele senescente, creând astfel un mediu intracelular nefavorabil pentru supraviețuirea lor și inducerea apoptozei. Reglarea acestei căi de semnalizare poate influența, de asemenea, stările metabolice celulare, conducând în continuare celulele senescente către apoptoză.
Influența asupra fenotipului secretor asociat senescenței (SASP): Celulele senescente secretă o serie de citokine, chemokine și proteaze, formând fenotipul secretor asociat senescenței (SASP). SASP nu numai că afectează negativ celulele normale din jur, perturbând funcțiile lor normale, dar declanșează și răspunsuri inflamatorii cronice, accelerând și mai mult procesul de îmbătrânire a țesuturilor și organelor. FOX04-DRI poate atenua efectele adverse ale celulelor senescente asupra micromediului înconjurător prin inhibarea expresiei și secreției factorilor legați de SASP în celulele senescente. În studiu, s-a constatat că, după tratarea celulelor senescente cu FOX04-DRI, nivelurile de expresie ale factorilor legați de SASP, cum ar fi IL-1α, IL-1β, factorul de necroză tumorală α (TNFα) și MMP2 în celulele senescente au fost semnificativ reduse. Acest lucru indică faptul că FOX04-DRI poate regla în mod eficient SASP-ul celulelor senescente, poate îmbunătăți micromediul celular și poate promova indirect eliminarea celulelor senescente și recuperarea micromediului tisular.
Rolul FOX04-DRI în diferite țesuturi și boli
Rolul în sistemul reproducător: Hipogonadismul masculin cu debut tardiv este o boală legată de vârstă al cărei mecanism principal este disfuncția celulelor interstițiale testiculare îmbătrânite. FOX04 este exprimat în mod specific în celulele interstițiale testiculare umane, iar la vârstnici, translocarea nucleară a FOX04 este asociată cu sinteza redusă de testosteron. Folosind celule interstițiale testiculare TM3 îmbătrânite induse de peroxid de hidrogen ca model in vitro, s-a observat că FOX04 poate menține viabilitatea celulelor interstițiale testiculare îmbătrânite și poate inhiba apoptoza acestora. FOX04-DRI induce selectiv exportul nuclear p53 și apoptoza celulelor interstițiale testiculare îmbătrânite prin întreruperea interacțiunii FOX04-p53. Într-un model de șoarece îmbătrânit natural, administrarea de FOX04-DRI a îmbunătățit micromediul testicular și a atenuat deficiența de secreție de testosteron legată de vârstă. Prin urmare, FOX04-DRI poate fi benefic pentru tratamentul hipogonadismului masculin cu debut tardiv.
Figura 2 Exprimarea FOXO4 în testiculele umane detectate prin colorare imunofluorescentă.
Rolul în sistemul respirator
Fibroza pulmonară: Fibroza pulmonară (PF) este o boală pulmonară interstițială progresivă. Incidența și prevalența sa cresc odată cu vârsta, iar senescența celulară este considerată unul dintre factorii determinanți cheie în patogeneza sa. Într-un model de șoarece PF indus de bleomicina (BLM), FOX04-DRI a demonstrat efecte similare cu cele ale medicamentului aprobat pirfenidonă. Reduce numărul de celule senescente, reglează în jos expresia fenotipului secretor asociat senescenței (SASP) și atenuează modificările morfologice induse de BLM și depunerea de colagen în țesutul pulmonar. În plus, FOX04-DRI crește proporția de celule epiteliale alveolare de tip 2 (AEC2) și fibroblaste, reducând în același timp numărul de miofibroblaste. Experimentele in vitro au arătat că, în comparație cu liniile celulare de fibroblaste pulmonare de șoarece și umane, FOX04-DRI a fost mai înclinat să omoare miofibroblastele induse de factorul de creștere transformator-β (TGF-β) și, prin inhibarea miofibroblastelor, a condus la reglarea în jos a căilor de interacțiune a receptorilor matricei extracelulare (ECM) în PF induse de BLM.
Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC): Patogeneza și progresia BPOC sunt strâns asociate cu senescența celulară. În fibroblastele pulmonare senescente induse de fumul de țigară, expresia FOX04 este crescută. Pentru a distruge FOX04 în fibroblastele senescente, au fost proiectate și sintetizate nanotuburi de ADN auto-asamblate (siFOXO4-NT) încărcate cu ARNsi FOX04 monocatenar. Studiile au arătat că siFOXO4-NT poate pătrunde în fibroblastele pulmonare umane (celule HFL-1) într-o manieră dependentă de concentrație și timp, reducând astfel nivelurile de FOX04 in vitro. siFOXO4-NT elimină selectiv celulele HFL-1 îmbătrânite prin reducerea expresiei BCLXL crescute și a raportului BCL2/BAX în celulele HFL-1 îmbătrânite induse de extractul de fum de țigară (CSE).
Rolul în țesutul cartilajului: Implantarea de condrocite autologe (ACI) este o metodă pentru tratarea leziunilor cartilajului articular și prevenirea osteoartritei post-traumatice. În timpul expansiunii in vitro a condrocitelor, o etapă necesară în ACI, sunt generate celule senescente, care influențează negativ calitatea și cantitatea cartilajului nou format. Cercetătorii au emis ipoteza că tratamentul cu FOX04-DRI ar putea elimina celulele senescente din condrocitele expandate, sporindu-le astfel potențialul de a genera cartilaj de înaltă calitate. Pentru a simula procesul de expansiune in vitro în ACI, condrocitele izolate de la donatori sănătoși au fost extinse la nivelul de dublare a populației (PDL) 9, reprezentând condrocitele gata pentru implantare, în timp ce celulele de la PDL3 au servit ca un control minim de expansiune. Rezultatele au arătat că tratamentul cu FOX04-DRI a îndepărtat peste jumătate din celulele de la PDL9, dar nu a avut un efect semnificativ asupra numărului de condrocite PDL3. Nivelul de senescență al condrocitelor PDL9 tratate cu FOX04-DRI a fost redus semnificativ. Pe baza rezultatelor standard ale culturii micro-cluster, pretratamentul FOX04-DRI nu a sporit potențialul condrogenic al condrocitelor PDL9, dar țesutul condroid derivat din celulele PDL9 pretratate cu FOX04-DRI a prezentat o expresie mai scăzută a factorilor secretori asociați îmbătrânirii. FOX04-DRI a îndepărtat în mod eficient celulele senescente din condrocitele PDL9.
Rolul în fibroza pulmonară indusă de radiații (RIPF): RIPF este o complicație frecventă și severă în urma radioterapiei tumorii toracice. Șoarecii C57BL/6 au fost împărțiți aleatoriu în grupuri de iradiere și iradiere + FOX04-DRI, hemitoracele drept al fiecărui grup primind iradiere cu raze X de 17 Gy. Grupul FOX04-DRI și iradierea + șoareci grupului FOX04-DRI li s-a administrat FOX04-DRI prin injecție intraperitoneală în săptămânile 16 și 20 după iradiere. Rezultatele au arătat că FOX04-DRI a redus depunerea de colagen în țesutul pulmonar al șoarecilor RIPF, a scăzut expresia col1α1 și α-SMA și a redus numărul de celule pozitive β-galactozidaze (β-gal) (un marker al celulelor senescente) în țesutul pulmonar. FOX04-DRI a fost capabil să inhibe expresia genelor și proteinelor P21 și P16^(Ink4a) în țesutul pulmonar al șoarecilor RIPF, precum și expresia genelor SASP IL-1α, IL-1β, factorul de necroză tumorală α (TNFα) și MMP2. FOX04-DRI reduce, de asemenea, nivelurile speciilor reactive de oxigen (ROS) în țesutul pulmonar al șoarecilor RIPF și promovează activarea proteinelor p-AKT și p-PI3K. Acest lucru sugerează că FOX04-DRI reduce stresul oxidativ și inhibă senescența celulară prin activarea căii de semnalizare PI3K/AKT, inversând astfel RIPF.
Figura 3 FOXO4-DRI atenuează diferențierea miofibroblastelor la șoarecii PF induși de BLM.
Concluzie
În rezumat, FOX04-DRI, ca medicament revoluționar capabil să elimine în mod specific celulele senescente, joacă un rol important în tratamentul bolilor legate de vârstă și în intervenția îmbătrânirii.
Surse
[1] Han Y, Wu Y, He B, și colab. Nanoparticulele de ADN care vizează FOXO4 elimină selectiv fibroblastele pulmonare senescente induse de fumul de țigară [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, și colab. Peptida FOXO4 vizează miofibroblastul ameliorează fibroza pulmonară indusă de bleomicină la șoareci prin calea de interacțiune ECM-receptor [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Peptida senolitică FOXO4-DRI elimină selectiv celulele senescente din condrocitele umane extinse in vitro[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, și colab. FOXO4-DRI ameliorează insuficiența secreției de testosteron legată de vârstă prin țintirea celulelor Leydig senescente la șoarecii în vârstă [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. ADN Damage Induced Cell Fates during Aging, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produs disponibil numai pentru cercetare:
