Cocer Peptides-ის მიერ       1 თვის წინ

ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა სტატია და პროდუქტის ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ინფორმაციის გავრცელებისა და საგანმანათლებლო მიზნებისთვის.  

ამ ვებგვერდზე მოცემული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო კვლევისთვის. ინ ვიტრო კვლევა (ლათ. *in glass*, რაც ნიშნავს მინის ჭურჭელში) ტარდება ადამიანის სხეულის გარეთ. ეს პროდუქტები არ არის ფარმაცევტული პროდუქტი, არ არის დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ და არ უნდა იქნას გამოყენებული რაიმე სამედიცინო მდგომარეობის, დაავადების ან დაავადების თავიდან ასაცილებლად, სამკურნალოდ ან განკურნებისთვის. კანონით კატეგორიულად აკრძალულია ამ პროდუქტების ადამიანის ან ცხოველის ორგანიზმში ნებისმიერი ფორმით შეტანა.

დაბერება, როგორც გარდაუვალი ბუნებრივი პროცესი ცოცხალ ორგანიზმებში, დიდი ხანია მეცნიერული კვლევის ყურადღების ცენტრშია. ორგანიზმების ასაკის მატებასთან ერთად, უჯრედები თანდათანობით შედიან დაბერებულ მდგომარეობაში და ამ დაბერებული უჯრედების დაგროვებამ შეიძლება უარყოფითად იმოქმედოს ქსოვილებისა და ორგანოების ნორმალურ ფუნქციონირებაზე, რაც იწვევს ასაკთან დაკავშირებულ სხვადასხვა დაავადებებს. FOX04 - DRI სასარგებლოა დაბერებული უჯრედების გასასუფთავებლად.

მიმოხილვა FOX04 - DRI

FOX04 - DRI არის სინთეზური პეპტიდი, სრული სახელწოდებით fork head box O ტრანსკრიფციის ფაქტორი 4 - D - Retro - Inverso. მისი აღმოჩენა მომდინარეობს დაბერებული უჯრედების მარეგულირებელი მექანიზმების სიღრმისეული კვლევის შედეგად. უჯრედული დაბერების დროს ჩართულია მრავალი მოლეკულური მექანიზმი და FOX04 ტრანსკრიფციის ფაქტორი ამ პროცესში მთავარ როლს ასრულებს. FOX04 ავლენს სპეციფიკურ გამოხატვის შაბლონებს და ფუნქციურ ცვლილებებს ასაკოვან უჯრედებში. მისი მოქმედების მექანიზმის გარკვევით, მეცნიერებმა დააპროექტეს და სინთეზირეს FOX04-DRI სპეციალურად დაბერებულ უჯრედებზე დამიზნებისთვის, ასაკთან დაკავშირებული საკითხების გადასაჭრელად.

სურათი 1 სიგარეტის კვამლით გამოწვეული დაბერებული ფილტვის ფიბრობლასტების ელიმინაციის სქემატური ილუსტრაცია FOXO4 siRNA დატვირთული დნმ-ის ნანონაწილაკების გამოყენებით.

FOX04-DRI-ის მექანიზმი დაბერებული უჯრედების გასუფთავებაში

ჩარევა FOX04-p53 ურთიერთქმედებაში: დაბერებულ უჯრედებში FOX04 ურთიერთქმედებს p53 პროტეინთან. p53 ცილა თამაშობს ცენტრალურ როლს უჯრედულ სტრესის რეაქციებში, უჯრედული ციკლის რეგულირებაში და აპოპტოზში. ნორმალურ პირობებში, p53 ხელს უწყობს აპოპტოზს დაზიანებულ ან დაბერებულ უჯრედებში აპოპტოზთან დაკავშირებული გენების სერიის ექსპრესიის გააქტიურებით, რითაც ინარჩუნებს უჯრედული პოპულაციის ჯანმრთელობას. დაბერებულ უჯრედებში FOX04 აკავშირებს p53-ს, აფერხებს მის ტრანსპორტირებას უჯრედის ბირთვში, ხელს უშლის p53-ს პრო-აპოპტოზური ფუნქციის შესრულებაში, რაც იწვევს დაბერების უჯრედების გადარჩენას და დაგროვებას. FOX04-DRI-ს შეუძლია კონკრეტულად შეაფერხოს FOX04-სა და p53-ს შორის ურთიერთქმედება, ბლოკავს მათ შეკავშირებას, რაც საშუალებას აძლევს p53-ს ხელახლა შევიდეს უჯრედის ბირთვში, გაააქტიუროს აპოპტოზის სასიგნალო გზა და გამოიწვიოს აპოპტოზი დაბერებულ უჯრედებში, რითაც მიიღწევა დაბერებული უჯრედების კლირენსი.

უჯრედშიდა სასიგნალო გზების რეგულირება: გარდა FOX04-p53 ურთიერთქმედებაში ჩარევისა, FOX04-DRI-მ შესაძლოა გავლენა მოახდინოს დაბერებული უჯრედების ბედზე სხვა უჯრედშიდა სასიგნალო გზების რეგულირებით. PI3K/AKT სასიგნალო გზა თამაშობს მთავარ მარეგულირებელ როლს უჯრედების ზრდის, პროლიფერაციის, გადარჩენისა და მეტაბოლიზმის სხვადასხვა ასპექტში. კვლევებმა აჩვენა, რომ PI3K/AKT სასიგნალო გზის აქტივობა ხშირად იცვლება ასაკოვან უჯრედებში, რაც გავლენას ახდენს მათ ნორმალურ ფუნქციებზე. FOX04-DRI-მ შეიძლება დაარეგულიროს PI3K/AKT სასიგნალო გზის აქტივობა, ცვლის სიგნალის გადაცემის ბალანსს დაბერებულ უჯრედებში, რითაც ქმნის არახელსაყრელ უჯრედშიდა გარემოს მათი გადარჩენისთვის და იწვევს აპოპტოზს. ამ სასიგნალო გზის რეგულაციამ ასევე შეიძლება გავლენა მოახდინოს უჯრედულ მეტაბოლურ მდგომარეობებზე, რაც შემდგომში მიიყვანს დაბერებულ უჯრედებს აპოპტოზისკენ.

გავლენა დაბერებასთან ასოცირებულ სეკრეტორულ ფენოტიპზე (SASP): დაბერების უჯრედები გამოყოფენ ციტოკინების, ქიმიოკინებისა და პროტეაზების სერიას, ქმნიან დაბერებასთან ასოცირებულ სეკრეტორულ ფენოტიპს (SASP). SASP არა მხოლოდ უარყოფითად მოქმედებს მიმდებარე ნორმალურ უჯრედებზე, არღვევს მათ ნორმალურ ფუნქციებს, არამედ იწვევს ქრონიკულ ანთებით რეაქციებს, რაც კიდევ უფრო აჩქარებს ქსოვილებისა და ორგანოების დაბერების პროცესს. FOX04-DRI-მ შეიძლება შეამსუბუქოს დაბერებული უჯრედების არასასურველი ზემოქმედება მიმდებარე მიკროგარემოზე SASP-თან დაკავშირებული ფაქტორების გამოხატვისა და სეკრეციის ინჰიბირებით დაბერებულ უჯრედებში. კვლევაში დადგინდა, რომ დაბერებული უჯრედების FOX04-DRI მკურნალობის შემდეგ, SASP-თან დაკავშირებული ფაქტორების გამოხატვის დონეები, როგორიცაა IL-1α, IL-1β, სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი α (TNFα) და MMP2, მნიშვნელოვნად შემცირდა დაბერებულ უჯრედებში. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ FOX04-DRI-ს შეუძლია ეფექტურად დაარეგულიროს დაბერებული უჯრედების SASP, გააუმჯობესოს უჯრედული მიკროგარემო და ირიბად ხელი შეუწყოს დაბერებული უჯრედების კლირენსს და ქსოვილის მიკროგარემოს აღდგენას.

FOX04-DRI-ის როლი სხვადასხვა ქსოვილებსა და დაავადებებში

როლი რეპროდუქციულ სისტემაში: მამრობითი სქესის გვიანი ჰიპოგონადიზმი არის ასაკთან დაკავშირებული დაავადება, რომლის ძირითადი მექანიზმი არის ასაკოვანი სათესლე ჯირკვლის ინტერსტიციული უჯრედების დისფუნქცია. FOX04 კონკრეტულად გამოხატულია ადამიანის სათესლე ჯირკვლის ინტერსტიციულ უჯრედებში, ხოლო ხანდაზმულებში FOX04-ის ბირთვული ტრანსლოკაცია ასოცირდება ტესტოსტერონის სინთეზის შემცირებასთან. წყალბადის ზეჟანგით გამოწვეული ასაკოვანი TM3 სათესლე ჯირკვლის ინტერსტიციული უჯრედების გამოყენებით, როგორც ინ ვიტრო მოდელი, დაფიქსირდა, რომ FOX04-ს შეუძლია შეინარჩუნოს ასაკოვანი სათესლე ჯირკვლის ინტერსტიციული უჯრედების სიცოცხლისუნარიანობა და დათრგუნოს მათი აპოპტოზი. FOX04-DRI შერჩევით იწვევს p53 ბირთვულ ექსპორტს და ასაკოვანი სათესლე ჯირკვლის ინტერსტიციული უჯრედების აპოპტოზს FOX04-p53 ურთიერთქმედების დარღვევით. ბუნებრივი დაბერების თაგვის მოდელში, FOX04-DRI-ის მიღებამ გააუმჯობესა სათესლე ჯირკვლის მიკროგარემო და შეამსუბუქა ასაკთან დაკავშირებული ტესტოსტერონის სეკრეციის დეფიციტი. ამიტომ, FOX04-DRI შეიძლება სასარგებლო იყოს მამრობითი სქესის გვიანი ჰიპოგონადიზმის სამკურნალოდ.

სურათი 2 FOXO4-ის გამოხატულება ადამიანის სათესლეებში, გამოვლენილი იმუნოფლუორესცენტური შეღებვით.

როლი სასუნთქ სისტემაში

ფილტვის ფიბროზი: ფილტვის ფიბროზი (PF) არის პროგრესირებადი ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება. მისი სიხშირე და გავრცელება იზრდება ასაკთან ერთად და უჯრედული დაბერება ითვლება ერთ-ერთ მთავარ მამოძრავებელ ფაქტორად მის პათოგენეზში. ბლეომიცინით (BLM) გამოწვეულ PF თაგვის მოდელში, FOX04-DRI-მ აჩვენა ეფექტები, როგორც დამტკიცებული წამლის პირფენიდონის ეფექტები. ის ამცირებს დაბერებული უჯრედების რაოდენობას, არეგულირებს დაბერებასთან ასოცირებული სეკრეტორული ფენოტიპის (SASP) გამოხატვას და ამსუბუქებს BLM-ით გამოწვეულ მორფოლოგიურ ცვლილებებს და კოლაგენის დეპონირებას ფილტვის ქსოვილში. გარდა ამისა, FOX04-DRI ზრდის მე-2 ტიპის ალვეოლური ეპითელური უჯრედების (AEC2) და ფიბრობლასტების პროპორციას, ხოლო ამცირებს მიოფიბრობლასტების რაოდენობას. ინ ვიტრო ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ თაგვისა და ადამიანის ფილტვის ფიბრობლასტის უჯრედულ ხაზებთან შედარებით, FOX04-DRI უფრო მიდრეკილი იყო გარდაქმნის ზრდის ფაქტორით-β (TGF-β) გამოწვეული მიოფიბრობლასტების მოკვლას და მიოფიბრობლასტების ინჰიბირებით, ეს იწვევდა უჯრედშორისი მატრიქსის (EC) რედუქციური გზის დაქვეითებას. PF.

ფილტვების ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადება (COPD): COPD-ის პათოგენეზი და პროგრესირება მჭიდრო კავშირშია უჯრედულ დაბერებასთან. სიგარეტის კვამლით გამოწვეული დაბერებული ფილტვის ფიბრობლასტებში FOX04 ექსპრესია მომატებულია. მოძველებულ ფიბრობლასტებში FOX04-ის დასანგრევად შეიქმნა და სინთეზირებული იყო თვითაწყობი დნმ-ის ნანომილები (siFOXO4-NT), რომლებიც დატვირთული იყო ერთჯაჭვიანი FOX04 siRNA. კვლევებმა აჩვენა, რომ siFOXO4-NT შეუძლია შეაღწიოს ადამიანის ფილტვის ფიბრობლასტებში (HFL-1 უჯრედები) კონცენტრაციაზე და დროზე დამოკიდებული გზით, რითაც ამცირებს FOX04 დონეს in vitro. siFOXO4-NT შერჩევით აცილებს დაბერებულ HFL-1 უჯრედებს BCLXL-ის მომატებული ექსპრესიის და BCL2/BAX თანაფარდობის შემცირებით სიგარეტის კვამლის ექსტრაქტით (CSE) გამოწვეული ასაკის HFL-1 უჯრედებში.

როლი ხრტილის ქსოვილში: აუტოლოგიური ქონდროციტების იმპლანტაცია (ACI) არის მეთოდი სახსრების ხრტილის დაზიანების სამკურნალოდ და პოსტტრავმული ოსტეოართრიტის პროფილაქტიკისთვის. ქონდროციტების ინ ვიტრო გაფართოების დროს, რომელიც აუცილებელი ნაბიჯია ACI-ში, წარმოიქმნება დაბერებული უჯრედები, რაც უარყოფითად მოქმედებს ახლად წარმოქმნილი ხრტილის ხარისხსა და რაოდენობაზე. მკვლევარებმა გამოთქვეს ჰიპოთეზა, რომ FOX04-DRI მკურნალობას შეუძლია მოძველებული უჯრედების ამოღება გაფართოებული ქონდროციტებიდან, რითაც აძლიერებს მათ პოტენციალს მაღალი ხარისხის ხრტილის გენერირებისთვის. ACI-ში ინ ვიტრო გაფართოების პროცესის სიმულაციისთვის, ჯანმრთელი დონორებისგან იზოლირებული ქონდროციტები გაფართოვდა პოპულაციის გაორმაგების დონემდე (PDL) 9, რაც წარმოადგენს იმპლანტაციისთვის მზა ქონდროციტებს, ხოლო PDL3 უჯრედები ემსახურებოდა გაფართოების მინიმალურ კონტროლს. შედეგებმა აჩვენა, რომ FOX04-DRI მკურნალობამ ამოიღო უჯრედების ნახევარზე მეტი PDL9-ზე, მაგრამ მნიშვნელოვანი გავლენა არ მოახდინა PDL3 ქონდროციტების რაოდენობაზე. FOX04-DRI-ით დამუშავებული PDL9 ქონდროციტების დაბერების დონე მნიშვნელოვნად შემცირდა. სტანდარტული მიკრო-კლასტერული კულტურის შედეგებზე დაყრდნობით, FOX04-DRI წინასწარი მკურნალობა არ აძლიერებდა PDL9 ქონდროციტების ქონდროგენურ პოტენციალს, მაგრამ FOX04-DRI-ს წინასწარ დამუშავებული PDL9 უჯრედებიდან მიღებული ქონდროიდური ქსოვილი აჩვენებდა დაბერებასთან ასოცირებული სეკრეტორული ფაქტორების ნაკლებ გამოხატვას. FOX04-DRI-მ ეფექტურად ამოიღო დაბერებული უჯრედები PDL9 ქონდროციტებიდან.

როლი რადიაციით გამოწვეული ფილტვის ფიბროზში (RIPF): RIPF არის ხშირი და მძიმე გართულება გულმკერდის სიმსივნის რადიოთერაპიის შემდეგ. C57BL/6 თაგვები შემთხვევით დაყვეს დასხივების და დასხივების + FOX04-DRI ჯგუფებად, თითოეული ჯგუფის მარჯვენა ჰემითორაქსი იღებდა 17 Gy რენტგენის დასხივებას. FOX04-DRI ჯგუფს და დასხივებას + FOX04-DRI ჯგუფის თაგვებს ჩაუტარდათ FOX04-DRI ინტრაპერიტონეალური ინექციით 16 და 20 კვირაში დასხივების შემდგომ. შედეგებმა აჩვენა, რომ FOX04-DRI ამცირებს კოლაგენის დეპონირებას RIPF თაგვების ფილტვის ქსოვილში, ამცირებს col1α1 და α-SMA-ს ექსპრესიას და ამცირებს β-გალაქტოზიდაზას (β-gal) დადებითი უჯრედების რაოდენობას (მოძველებული უჯრედების მარკერი) ფილტვის ქსოვილში. FOX04-DRI-მ შეძლო დათრგუნა P21 და P16^(Ink4a) გენების და ცილების ექსპრესია RIPF თაგვების ფილტვის ქსოვილში, ისევე როგორც SASP გენების IL-1α, IL-1β, სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი α (TNFα) და MMP2. FOX04-DRI ასევე ამცირებს ჟანგბადის რეაქტიული სახეობების (ROS) დონეებს RIPF თაგვების ფილტვის ქსოვილში და ხელს უწყობს p-AKT და p-PI3K ცილების გააქტიურებას. ეს ვარაუდობს, რომ FOX04-DRI ამცირებს ოქსიდაციურ სტრესს და აფერხებს უჯრედულ დაბერებას PI3K/AKT სასიგნალო გზის გააქტიურებით, რითაც აბრუნებს RIPF-ს. 

სურათი 3 FOXO4-DRI ამსუბუქებს მიოფიბრობლასტების დიფერენციაციას BLM-ით გამოწვეულ PF თაგვებში. 

დასკვნა

მოკლედ, FOX04-DRI, როგორც რევოლუციური პრეპარატი, რომელსაც შეუძლია კონკრეტულად აღმოფხვრას დაბერებული უჯრედები, მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ასაკთან დაკავშირებული დაავადებების მკურნალობაში და დაბერების ჩარევაში.

წყაროები

[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. დნმ-ის ნანონაწილაკები, რომლებიც მიზნად ისახავს FOXO4-ს, შერჩევით გამორიცხავს სიგარეტის კვამლით გამოწვეულ დაბერებულ ფილტვის ფიბრობლასტებს[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 პეპტიდი მიზნად ისახავს მიოფიბრობლასტს, აუმჯობესებს ბლეომიცინით გამოწვეულ ფილტვის ფიბროზს თაგვებში ECM-რეცეპტორების ურთიერთქმედების გზით [J]. ფიჭური და მოლეკულური მედიცინის ჟურნალი, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. სენოლიზური პეპტიდი FOXO4-DRI შერჩევით აშორებს დაბერებულ უჯრედებს in vitro გაფართოებული ადამიანის ქონდროციტებიდან[J]. საზღვრები ბიოინჟინერიასა და ბიოტექნოლოგიაში, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI ამსუბუქებს ასაკთან დაკავშირებულ ტესტოსტერონის სეკრეციის უკმარისობას ასაკოვან თაგვებში [J] დაბერებული ლეიდიგის უჯრედების მიმართ. დაბერება (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Baar M P. დნმ-ის დაზიანებით გამოწვეული უჯრედების ბედი დაბერების დროს, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

პროდუქტი ხელმისაწვდომია მხოლოდ კვლევისთვის: