Cocer Peptides විසින් 
මාස 1 කට පෙර
මෙම වෙබ් අඩවියේ සපයා ඇති සියලුම ලිපි සහ නිෂ්පාදන තොරතුරු තොරතුරු බෙදා හැරීම සහ අධ්යාපනික අරමුණු සඳහා පමණි.
මෙම වෙබ් අඩවියේ සපයා ඇති නිෂ්පාදන අභ්යන්තර පර්යේෂණ සඳහා පමණක් අදහස් කෙරේ. අභ්යන්තර පර්යේෂණ (ලතින්: *වීදුරු*, වීදුරු භාණ්ඩවල තේරුම) මිනිස් සිරුරෙන් පිටත සිදු කෙරේ. මෙම නිෂ්පාදන ඖෂධ නොවන අතර, එක්සත් ජනපද ආහාර හා ඖෂධ පරිපාලනය (FDA) විසින් අනුමත කර නොමැති අතර, ඕනෑම රෝගී තත්වයක්, රෝගයක් හෝ රෝගයක් වැළැක්වීමට, ප්රතිකාර කිරීමට හෝ සුව කිරීමට භාවිතා නොකළ යුතුය. මෙම නිෂ්පාදන ඕනෑම ආකාරයකින් මිනිස් හෝ සත්ව ශරීරයට හඳුන්වා දීම නීතියෙන් දැඩි ලෙස තහනම්ය.
වයසට යාම, ජීවීන්ගේ නොවැළැක්විය හැකි ස්වභාවික ක්රියාවලියක් ලෙස, දිගු කලක් විද්යාත්මක පර්යේෂණවල කේන්ද්රස්ථානයක් වී ඇත. ජීවීන් වයසට යන විට, සෛල ක්රමයෙන් වයස්ගත තත්වයකට ඇතුළු වන අතර, මෙම වයස්ගත සෛල සමුච්චය වීම පටක සහ අවයවවල සාමාන්ය ක්රියාකාරිත්වයට අහිතකර ලෙස බලපෑ හැකි අතර එය විවිධ වයස් ආශ්රිත රෝග වලට තුඩු දෙයි. FOX04 - වැඩිහිටි සෛල ඉවත් කිරීම සඳහා DRI ප්රයෝජනවත් වේ.
FOX04 හි දළ විශ්ලේෂණය - DRI
FOX04 - DRI යනු සින්තටික් පෙප්ටයිඩයකි, සම්පූර්ණ නම fork head box O පිටපත් කිරීමේ සාධකය 4 - D - Retro - Inverso. එහි සොයාගැනීම පැන නගින්නේ සෙනෙසෙන්ට් සෛලවල නියාමන යාන්ත්රණ පිළිබඳ ගැඹුරු පර්යේෂණයකිනි. සෛලීය වයසට යාමේදී බහු අණුක යාන්ත්රණයන් සම්බන්ධ වන අතර FOX04 පිටපත් කිරීමේ සාධකය මෙම ක්රියාවලියේ ප්රධාන භූමිකාවක් ඉටු කරයි. FOX04 නිශ්චිත ප්රකාශන රටා සහ සෙනෙසන්ට් සෛලවල ක්රියාකාරී වෙනස්කම් ප්රදර්ශනය කරයි. එහි ක්රියාකාරී යාන්ත්රණය පැහැදිලි කිරීම මගින්, විද්යාඥයන් FOX04-DRI නිර්මාණය කර සංස්ලේෂණය කළේ, වයසට සම්බන්ධ ගැටළු විසඳීම අරමුණු කරගනිමින්, විශේෂයෙන් වයෝවෘද්ධ සෛල ඉලක්ක කර ගැනීම සඳහා ය.
රූප සටහන 1 FOXO4 siRNA-පටවන ලද DNA නැනෝ අංශු භාවිතයෙන් සිගරට් දුම මගින් ඇති කරන ලද පෙනහළු තන්තුමය තන්තු ඉවත් කිරීමේ ක්රමානුකූල නිදර්ශනය.
FOX04-DRI හි යාන්ත්රණය සෙනෙසෙන්ට් සෛල ඉවත් කිරීම
FOX04-p53 අන්තර්ක්රියාවට බාධා: සෙනෙසෙන්ට් සෛල තුළ, FOX04 p53 ප්රෝටීන් සමඟ අන්තර්ක්රියා කරයි. p53 ප්රෝටීනය සෛලීය ආතති ප්රතිචාර, සෛල චක්ර නියාමනය සහ ඇපොප්ටෝසිස් සඳහා ප්රධාන භූමිකාවක් ඉටු කරයි. සාමාන්ය තත්ව යටතේ, p53 ඇපොප්ටෝසිස් ආශ්රිත ජාන මාලාවක ප්රකාශනය සක්රිය කිරීමෙන් හානියට පත් හෝ වැඩිහිටි සෛල තුළ ඇපොප්ටෝසිස් ප්රවර්ධනය කරයි, එමඟින් සෛල ජනගහනයේ සෞඛ්යය පවත්වා ගනී. සෙනෙසන්ට් සෛල තුළ, FOX04 p53 සමඟ බැඳී, සෛල න්යෂ්ටිය වෙත එහි ප්රවාහනය වළක්වයි, p53 එහි ඇපොප්ටෝටික් ගැති ක්රියාකාරිත්වය සිදු කිරීමෙන් වළක්වයි, ප්රතිඵලයක් ලෙස සෙනෙසෙන්ට් සෛලවල පැවැත්ම සහ සමුච්චය වේ. FOX04-DRI හට FOX04 සහ p53 අතර මෙම අන්තර්ක්රියාවට විශේෂයෙන් බාධා කළ හැකි අතර, ඒවායේ බන්ධනය අවහිර කරමින්, p53 හට සෛල න්යෂ්ටියට නැවත ඇතුළු වීමට, ඇපොප්ටෝසිස් සංඥා මාර්ගය සක්රිය කිරීමට සහ වයස්ගත සෛල තුළ ඇපොප්ටෝසිස් ඇති කිරීමට ඉඩ සලසයි, එමඟින් වයස්ගත සෛල නිෂ්කාශනය ලබා ගත හැකිය.
අන්තර් සෛලීය සංඥා මාර්ග නියාමනය කිරීම: FOX04-p53 අන්තර්ක්රියාවට බාධා කිරීමට අමතරව, FOX04-DRI වෙනත් අන්තර් සෛලීය සංඥා මාර්ග නියාමනය කිරීමෙන් සෙනෙසෙන්ට් සෛලවල ඉරණමට බලපෑම් කළ හැකිය. PI3K/AKT සංඥා මාර්ගය සෛල වර්ධනය, ප්රගුණනය, පැවැත්ම සහ පරිවෘත්තීය විවිධ අංශවල ප්රධාන නියාමන භූමිකාවක් ඉටු කරයි. අධ්යයනවලින් පෙන්නුම් කර ඇත්තේ PI3K/AKT සංඥා මාර්ගයෙහි ක්රියාකාරීත්වය බොහෝ විට වයස්ගත සෛල තුළ වෙනස් වන අතර, ඒවායේ සාමාන්ය ක්රියාකාරිත්වයට බලපාන බවයි. FOX04-DRI මගින් PI3K/AKT සංඥා මාර්ගයෙහි ක්රියාකාරිත්වය නියාමනය කළ හැකි අතර, වයස්ගත සෛල තුළ සංඥා සම්ප්රේෂණයේ සමතුලිතතාවය වෙනස් කරයි, එමඟින් ඒවායේ පැවැත්ම සඳහා අහිතකර අන්තර් සෛලීය පරිසරයක් නිර්මාණය කිරීම සහ ඇපොප්ටෝසිස් ඇති කරයි. මෙම සංඥා මාර්ගය නියාමනය කිරීම සෛලීය පරිවෘත්තීය තත්ත්වයන්ට ද බලපෑම් කළ හැකි අතර, වැඩිහිටි සෛල තවදුරටත් ඇපොප්ටෝසිස් දෙසට තල්ලු කරයි.
Senescence-Associated Secretory phenotype (SASP) මත බලපෑම: සෙනෙසෙන්ට් සෛල සයිටොකයින්, කෙමොකයින් සහ ප්රෝටීස් මාලාවක් ස්රාවය කරයි, එය සෙනෙසෙන්ස් ආශ්රිත ස්රාවය ෆීනෝටයිප් (SASP) සාදයි. SASP අවට සාමාන්ය සෛල වලට අහිතකර ලෙස බලපානවා පමණක් නොව, ඒවායේ සාමාන්ය ක්රියාකාරකම් කඩාකප්පල් කරයි, නමුත් නිදන්ගත ගිනි අවුලුවන ප්රතිචාර ද ඇති කරයි, පටක සහ අවයවවල වයසට යාමේ ක්රියාවලිය තවදුරටත් වේගවත් කරයි. FOX04-DRI මගින් වයස්ගත සෛලවල SASP ආශ්රිත සාධක ප්රකාශ කිරීම සහ ස්රාවය වීම වැලැක්වීම මගින් අවට ක්ෂුද්ර පරිසරය මත වයස්ගත සෛලවල අහිතකර බලපෑම් අවම කළ හැක. අධ්යයනයේ දී, FOX04-DRI සමඟ වයෝවෘද්ධ සෛලවලට ප්රතිකාර කිරීමෙන් පසු, SASP ආශ්රිත සාධක වන IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), සහ MMP2 වැනි වයස්ගත සෛලවල ප්රකාශන මට්ටම් සැලකිය යුතු ලෙස අඩු වී ඇති බව සොයා ගන්නා ලදී. මෙයින් ඇඟවෙන්නේ FOX04-DRI හට වෘද්ධ සෛලවල SASP ඵලදායී ලෙස නියාමනය කිරීමටත්, සෛලීය ක්ෂුද්ර පරිසරය වැඩිදියුණු කිරීමටත්, වක්රව වයෝවෘද්ධ සෛල නිෂ්කාශනය කිරීමට සහ පටක ක්ෂුද්ර පරිසරය ප්රකෘතිමත් කිරීමටත් හැකි බවයි.
විවිධ පටක සහ රෝග සඳහා FOX04-DRI හි කාර්යභාරය
ප්රජනක පදධතියේ කාර්යභාරය: පිරිමින්ගේ ප්රමාද-ආරම්භක හයිපොගෝනඩිස්මය යනු වයස්ගත ආශ්රිත රෝගයක් වන අතර එහි මූලික යාන්ත්රණය වයස්ගත වෘෂණ අතරමැදි සෛල ක්රියා විරහිත වීමයි. FOX04 මානව වෘෂණ අන්තරාල සෛල තුළ විශේෂයෙන් ප්රකාශිත වන අතර, වයෝවෘද්ධ අය තුළ, FOX04 හි න්යෂ්ටික ස්ථාන මාරුව අඩු ටෙස්ටොස්ටෙරෝන් සංශ්ලේෂණය සමඟ සම්බන්ධ වේ. හයිඩ්රජන් පෙරොක්සයිඩ්-ප්රේරිත වයස්ගත TM3 වෘෂණ අන්තරාල සෛල in vitro ආකෘතියක් ලෙස භාවිතා කරමින්, FOX04 හට වයස්ගත වෘෂණ අන්තරාල සෛලවල ශක්යතාව පවත්වා ගැනීමට සහ ඒවායේ ඇපොප්ටෝසිස් වැළැක්වීමට හැකි බව නිරීක්ෂණය විය. FOX04-DRI විසින් FOX04-p53 අන්තර්ක්රියාව කඩාකප්පල් කිරීම මගින් වයස්ගත වෘෂණ අන්තර් සෛලවල p53 න්යෂ්ටික අපනයනය සහ ඇපොප්ටෝසිස් වරණාත්මකව ප්රේරණය කරයි. ස්වාභාවික වයස්ගත මූසික ආකෘතියක් තුළ, FOX04-DRI පරිපාලනය වෘෂණ ක්ෂුද්ර පරිසරය වැඩිදියුණු කළ අතර වයසට සම්බන්ධ ටෙස්ටොස්ටෙරෝන් ස්රාවයේ ඌනතාවය සමනය කළේය. එබැවින්, FOX04-DRI පිරිමින්ගේ ප්රමාද වූ හයිපොගෝනඩිස්මයට ප්රතිකාර කිරීම සඳහා ප්රයෝජනවත් විය හැකිය.
රූපය 2 මානව වෘෂණ කෝෂ වල FOXO4 ප්රකාශනය ප්රතිශක්ති ප්රතිදීප්ත පැල්ලම් මගින් අනාවරණය කර ඇත.
ශ්වසන පද්ධතියේ කාර්යභාරය
පෙනහළු ෆයිබ්රෝසිස්: පෙනහළු ෆයිබ්රෝසිස් (PF) යනු ප්රගතිශීලී අන්තරාල පෙනහළු රෝගයකි. එහි සිදුවීම් සහ ව්යාප්තිය වයස සමඟ වැඩි වන අතර සෛලීය වයසට යාම එහි ව්යාධිජනකයේ ප්රධාන ගාමක සාධකයක් ලෙස සැලකේ. bleomycin (BLM) ප්රේරිත PF මූසික ආකෘතියක් තුළ, FOX04-DRI විසින් අනුමත ඖෂධ pirfenidone වල බලපෑමට සමාන බලපෑම් පෙන්නුම් කරන ලදී. එය වෘද්ධ සෛල සංඛ්යාව අඩු කරයි, වයෝවෘද්ධභාවය ආශ්රිත ස්රාවය ෆීනෝටයිප් (SASP) ප්රකාශනය අඩු කරයි, සහ BLM-ප්රේරිත රූප විද්යාත්මක වෙනස්කම් සහ පෙනහළු පටක වල කොලජන් තැන්පත් වීම සමනය කරයි. මීට අමතරව, FOX04-DRI මගින් 2 වර්ගයේ ඇල්වෙයෝලර් එපිටිලියල් සෛල (AEC2) සහ ෆයිබ්රොබ්ලාස්ට් වල අනුපාතය වැඩි කරන අතරම මයෝෆයිබ්රොබ්ලාස්ට් සංඛ්යාව අඩු කරයි. මූසිකයේ සහ මිනිස් පෙනහළු ෆයිබ්රොබ්ලාස්ට් සෛල රේඛා හා සසඳන විට, FOX04-DRI පරිණාමනය කරන වර්ධන සාධකය-β (TGF-β)-ප්රේරිත myofibroblasts විනාශ කිරීමට වැඩි නැඹුරුවක් දක්වන බව in vitro පරීක්ෂණවලින් පෙන්නුම් කළ අතර, myofibroblasts නිෂේධනය කිරීමෙන්, එය බාහිර සෛලීය ප්රතිග්රහණ මාර්ගයෙහි අන්තර්ක්රියාකාරි මාර්ග ප්රතික්ෂේපක ප්රතිග්රහනය අඩු කිරීමට හේතු විය. BLM-ප්රේරිත PF.
නිදන්ගත බාධාකාරී පුඵ්ඵුසීය රෝග (COPD): COPD හි ව්යාධිජනකය සහ ප්රගතිය සෛලීය වයසට යාම සමඟ සමීපව සම්බන්ධ වේ. සිගරට් දුම මගින් ඇතිවන සෙනෙසෙන්ට් පෙනහළු තන්තුමය තන්තු වල, FOX04 ප්රකාශනය ඉහළ යයි. සෙනෙසෙන්ට් ෆයිබ්රොබ්ලාස්ට් වල FOX04 තට්ටු කිරීම සඳහා, තනි කෙඳි සහිත FOX04 siRNA සමඟ පටවා ඇති ස්වයං-එකලස් DNA නැනෝ ටියුබ් (siFOXO4-NT) නිර්මාණය කර සංස්ලේෂණය කරන ලදී. අධ්යයනවලින් පෙන්නුම් කර ඇත්තේ siFOXO4-NT මානව පෙනහළු ෆයිබ්රොබ්ලාස්ට් (HFL-1 සෛල) තුළට සාන්ද්රණය සහ කාලය මත යැපෙන ආකාරයෙන් ඇතුළු විය හැකි අතර එමඟින් vitro හි FOX04 මට්ටම් අඩු කරන බවයි. siFOXO4-NT සිගරට් දුම සාරය (CSE)-ප්රේරිත වයස්ගත HFL-1 සෛලවල උස් වූ BCLXL ප්රකාශනය සහ BCL2/BAX අනුපාතය අඩු කිරීමෙන් වයස්ගත HFL-1 සෛල තෝරා බේරා ඉවත් කරයි.
කාටිලේජ පටක වල කාර්යභාරය: Autologous chondrocyte implantation (ACI) යනු සන්ධි කාටිලේජ හානිවලට ප්රතිකාර කිරීම සහ පශ්චාත් කම්පන සහගත ඔස්ටියෝ ආතරයිටිස් වැළැක්වීම සඳහා වූ ක්රමයකි. ACI හි අත්යවශ්ය පියවරක් වන chondrocytes වල අභ්යන්තර ප්රසාරණය අතරතුර, සෙනෙසන්ට් සෛල ජනනය වන අතර, එය අලුතින් සාදන ලද කාටිලේජයේ ගුණාත්මකභාවය හා ප්රමාණයට අහිතකර ලෙස බලපායි. පර්යේෂකයන් උපකල්පනය කළේ FOX04-DRI ප්රතිකාරය මගින් ප්රසාරණය වූ කොන්ඩ්රොසයිට් වලින් වැඩිහිටි සෛල ඉවත් කළ හැකි අතර එමඟින් උසස් තත්ත්වයේ කාටිලේජ උත්පාදනය කිරීමේ හැකියාව වැඩි දියුණු කළ හැකි බවයි. ACI හි in vitro ප්රසාරණ ක්රියාවලිය අනුකරණය කිරීම සඳහා, සෞඛ්ය සම්පන්න පරිත්යාගශීලීන්ගෙන් හුදකලා වූ chondrocytes ජනගහනය දෙගුණ කිරීමේ මට්ටම (PDL) 9 දක්වා ව්යාප්ත කරන ලදී, බද්ධ කිරීමට සූදානම් chondrocytes නියෝජනය කරන අතර PDL3 හි සෛල අවම ප්රසාරණ පාලනයක් ලෙස සේවය කළේය. ප්රතිඵල පෙන්නුම් කළේ FOX04-DRI ප්රතිකාරය PDL9 හි සෛල වලින් අඩකට වඩා ඉවත් කළ නමුත් PDL3 chondrocytes ගණනට සැලකිය යුතු බලපෑමක් නොමැති බවයි. FOX04-DRI සමඟ ප්රතිකාර කරන ලද PDL9 chondrocytes වල වයසට යාමේ මට්ටම සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය. සම්මත ක්ෂුද්ර-පොකුරු සංස්කෘතියේ ප්රතිඵල මත පදනම්ව, FOX04-DRI පූර්ව ප්රතිකාරය PDL9 chondrocytes හි chondrogenic විභවය වැඩි දියුණු නොකළ නමුත් FOX04-DRI-පූර්ව ප්රතිකාර කළ PDL9 සෛල වලින් ලබාගත් chondroid පටක වයස්ගත ආශ්රිත ස්රාවක සාධකවල අඩු ප්රකාශනයක් පෙන්නුම් කරයි. FOX04-DRI විසින් PDL9 chondrocytes වලින් සදාකාලික සෛල ඉවත් කරන ලදී.
විකිරණ ප්රේරිත පෙනහළු ෆයිබ්රෝසිස් (RIPF) හි කාර්යභාරය: RIPF යනු උරස් පිළිකා විකිරණ ප්රතිකාරයෙන් පසුව ඇති වන පොදු සහ දරුණු සංකූලතාවකි. C57BL/6 මීයන් අහඹු ලෙස ප්රකිරණය සහ ප්රකිරණය + FOX04-DRI කණ්ඩායම් වලට බෙදී ඇති අතර, එක් එක් කාණ්ඩයේ දකුණු hemithorax 17 Gy X-ray විකිරණ ලබා ගනී. FOX04-DRI කාණ්ඩය සහ විකිරණ + FOX04-DRI කාණ්ඩයේ මීයන් සති 16 සහ 20 පශ්චාත් ප්රකිරණයේදී ඉන්ට්රාපෙරිටෝනියල් එන්නත් කිරීම හරහා FOX04-DRI පරිපාලනය කරන ලදී. FOX04-DRI මගින් RIPF මීයන්ගේ පෙනහළු පටකවල කොලජන් තැන්පත් වීම අඩු කළ බවත්, col1α1 සහ α-SMA හි ප්රකාශනය අඩු වූ බවත්, පෙනහළු පටකවල β-galactosidase (β-gal) ධනාත්මක සෛල සංඛ්යාව අඩු කළ බවත් ප්රතිඵලවලින් පෙනී ගියේය. FOX04-DRI හට RIPF මීයන්ගේ පෙනහළු පටක වල P21 සහ P16^(Ink4a) ජාන සහ ප්රෝටීන වල ප්රකාශනය මෙන්ම SASP ජාන IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα) සහ MMP2 වල ප්රකාශනය වැලැක්වීමට හැකි විය. FOX04-DRI RIPF මීයන්ගේ පෙනහළු පටක වල ප්රතික්රියාශීලී ඔක්සිජන් විශේෂ (ROS) මට්ටම් අඩු කරන අතර p-AKT සහ p-PI3K ප්රෝටීන සක්රීය කිරීම ප්රවර්ධනය කරයි. මෙයින් ඇඟවෙන්නේ FOX04-DRI ඔක්සිකාරක ආතතිය අඩු කරන අතර PI3K/AKT සංඥා මාර්ගය සක්රිය කිරීමෙන් සෛලීය වයසට යාම වළක්වන අතර එමඟින් RIPF ආපසු හැරවීමයි.
Figure 3 FOXO4-DRI BLM-ප්රේරිත PF මීයන් තුළ myofibroblast අවකලනය සමනය කරයි.
නිගමනය
සාරාංශයක් ලෙස, FOX04-DRI, විප්ලවීය ඖෂධයක් ලෙස, විශේෂයෙන් වයෝවෘද්ධ සෛල ඉවත් කිරීමේ හැකියාව ඇති අතර, වයසට සම්බන්ධ රෝග සහ වයස්ගත මැදිහත්වීම් සඳහා ප්රතිකාර කිරීමේදී වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.
මූලාශ්ර
[1] හන් Y, Wu Y, He B, et al. FOXO4 ඉලක්ක කර ගන්නා DNA නැනෝ අංශු සිගරට් දුම මගින් ඇති කරන ලද පෙනහළු තන්තුමය තන්තු[J] තෝරා බේරා ඉවත් කරයි. නැනෝ පරිමාණ අත්තිකාරම්, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] හැන් එක්ස්, යුවාන් ටී, ෂැං ජේ, සහ අල්. FOXO4 පෙප්ටයිඩය ඉලක්ක කරන්නේ myofibroblast ECM-ප්රතිග්රාහක අන්තර්ක්රියා මාර්ගය[J] හරහා මීයන් තුළ bleomycin-induced pulmonary fibrosis වැඩිදියුණු කිරීමයි. සෛලීය සහ අණුක වෛද්ය ජර්නලය, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. සෙනොලිටික් පෙප්ටයිඩ FOXO4-DRI වරණාත්මකව විට්රෝ ප්රසාරණය වූ මානව චොන්ඩ්රොසයිට් වලින් සෙනෙසෙන්ට් සෛල ඉවත් කරයි[J]. ජෛව ඉංජිනේරු සහ ජෛව තාක්ෂණයේ මායිම්, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI වයස්ගත මීයන්ගේ[J] වයසට යන ලේඩිග් සෛල ඉලක්ක කර ගනිමින් වයසට සම්බන්ධ ටෙස්ටොස්ටෙරෝන් ස්රාවය ප්රමාණවත් නොවීම සමනය කරයි. වයස්ගත වීම (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. වයසට යාමේදී DNA හානි ප්රේරිත සෛල ඉරණම, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
පර්යේෂණ භාවිතය සඳහා පමණක් ලබා ගත හැකි නිෂ්පාදන:
