Cocer Peptides විසිනි 
දින 13 කට පෙර
මෙම වෙබ් අඩවියේ සපයා ඇති සියලුම ලිපි සහ නිෂ්පාදන තොරතුරු තොරතුරු බෙදා හැරීම සහ අධ්යාපනික අරමුණු සඳහා පමණි.
මෙම වෙබ් අඩවියේ සපයා ඇති නිෂ්පාදන අභ්යන්තර පර්යේෂණ සඳහා පමණක් අදහස් කෙරේ. අභ්යන්තර පර්යේෂණ (ලතින්: *වීදුරු*, වීදුරු භාණ්ඩවල තේරුම) මිනිස් සිරුරෙන් පිටත සිදු කෙරේ. මෙම නිෂ්පාදන ඖෂධ නොවන අතර, එක්සත් ජනපද ආහාර හා ඖෂධ පරිපාලනය (FDA) විසින් අනුමත කර නොමැති අතර, ඕනෑම රෝගී තත්වයක්, රෝගයක් හෝ රෝගයක් වැළැක්වීමට, ප්රතිකාර කිරීමට හෝ සුව කිරීමට භාවිතා නොකළ යුතුය. මෙම නිෂ්පාදන ඕනෑම ආකාරයකින් මිනිස් හෝ සත්ව ශරීරයට හඳුන්වා දීම නීතියෙන් දැඩි ලෙස තහනම්ය.
තරබාරුකම වඩ වඩාත් බරපතල ගෝලීය ගැටලුවක් බවට පත්වෙමින් පවතින අතර එය ශාරීරික සෞඛ්යයට පමණක් නොව හෘද වාහිනී රෝග සහ දෙවන වර්ගයේ දියවැඩියාව වැනි නිදන්ගත රෝග සමඟ ද සමීපව සම්බන්ධ වේ. ආරක්ෂිත සහ ඵලදායී බර අඩු කිරීමේ ක්රම සොයා ගැනීම වෛද්ය පර්යේෂණවල ප්රධාන අවධානය යොමු කර ඇත. Tizepatide යනු තරබාරුකමට ප්රතිකාර කිරීම සඳහා නව ප්රවේශයක් ලබා දෙන ද්විත්ව ප්රතිග්රාහක මත ක්රියා කරන ඖෂධයකි.
රූප සටහන 1: GIPR-GLP1R ද්විත්ව අගෝනිස්ට් RG7697-NNCOO90-2746 සහ LY3298176 හි GIPR සහ GLP1R හරහා අණුක සංඥා වල ව්යුහය සහ ආරම්භක පියවර.
Tizepatide's Dual Receptor Agonist Mechanism
(1) GIP Receptor Agonist Mechanism
GIP ප්රතිග්රාහකයේ කායික විද්යාත්මක පදනම
GIP ප්රතිග්රාහකය යනු අග්න්යාශය, ඇඩිපෝස් පටක, අක්මාව සහ මාංශ පේශී ඇතුළු විවිධ අවයවවල ඇති විශේෂිත සෛල ප්රතිග්රාහකයකි. අග්න්යාශයික අයිලට් β සෛල මතුපිට, GIP හෝමෝනය මෙම ප්රතිග්රාහකයට සම්බන්ධ වන විට, එය අන්තර් සෛලීය සංඥා මාර්ග සක්රීය කරයි, අන්තර් සෛලීය cAMP මට්ටම් වැඩි වීමට හේතු වේ. cAMP පසුව ප්රෝටීන් kinase A සක්රීය කරයි, එය ප්රතික්රියා මාලාවක් හරහා ඉන්සියුලින් ස්රාවය ප්රවර්ධනය කරයි.
මේද පටක වල, GIP ප්රතිග්රාහක සක්රීය කිරීම ඇඩිපොසයිට් පරිවෘත්තීය නියාමනය කරයි. එය ඇඩිපොසයිට් මගින් ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය ප්රවර්ධනය කරයි, මේද අම්ල සංස්ලේෂණය සහ ගබඩා කිරීම වැඩි කරයි, සහ lipolysis වළක්වයි. පර්යේෂණ මගින් මෙම ක්රියාවලිය ග්ලූකෝස් ප්රවාහක සංඛ්යාවේ (GLUT4) වැඩි වීමක් සමඟ සම්බන්ධ විය හැකි අතර එමඟින් මේද සංස්ලේෂණය සඳහා අමුද්රව්ය සපයන ඇඩිපොසයිට් වලට ග්ලූකෝස් ඇතුළු වීමට පහසුකම් සපයයි.
GIP ප්රතිග්රාහකය මත Tizepatide වල බලපෑම
Tizepatide හට GIP හෝර්මෝනයට සමාන ව්යුහයක් ඇති අතර GIP ප්රතිග්රාහක වලට විශේෂයෙන් බැඳීමට සහ සක්රිය කිරීමට හැකිය. ආවේණික GIP හා සසඳන විට, Tizepatide හට ප්රතිග්රාහක සඳහා වඩා ශක්තිමත් බන්ධන සම්බන්ධතාවයක් ඇති අතර, සංඥා මාර්ග වඩාත් ඵලදායී ලෙස සක්රීය කිරීමට හැකි වේ. ප්රතිග්රාහකවලට බන්ධනය වීමෙන් පසුව, එය cAMP මට්ටම් තිරසාර ලෙස වැඩි කළ හැකි අතර එමඟින් ඉන්සියුලින් ස්රාවය වඩාත් සැලකිය යුතු ලෙස ප්රවර්ධනය කරන බව පර්යේෂණවලින් පෙන්වා දී ඇත. ඇඩිපෝස් පටක වල, ප්රතිග්රාහක සක්රිය කිරීමෙන් පසු ලිපිඩ පරිවෘත්තීය නියාමනය කිරීම මගින් ඇඩිපොසයිට් මගින් ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය සහ සමතුලිත සංශ්ලේෂණය සහ මේද අම්ල ගබඩා කිරීම, අධික මේද සමුච්චය වීම වළක්වයි - සාමාන්ය ලිපිඩ පරිවෘත්තීය පවත්වා ගැනීම සඳහා තීරණාත්මක සාධකයකි.
රූප සටහන 2: RG7697/NNCOO90-2746 සහ LY3298176 හි සංසන්දනාත්මක බලපෑම් සායනික අත්හදා බැලීම් වලින්, තරු ලකුණු පෙන්නුම් කරන ස්ථාන හැර (මීයන් තුළ පමණක් පෙන්නුම් කෙරේ).
(2) GLP-1 ප්රතිග්රාහක සක්රීය කිරීමේ යාන්ත්රණය
GLP-1 ප්රතිග්රාහකවල කායික විද්යාත්මක පදනම
GLP-1 ප්රතිග්රාහකය ද මූලික වශයෙන් අග්න්යාශයේ β සෛල, ආමාශ ආන්ත්රික පත්රිකාව සහ මොළයේ බෙදා හරින ලද සෛල ප්රතිග්රාහකයකි. අග්න්යාශයේ β සෛල තුළ, GLP-1 ප්රතිග්රාහකයට බන්ධනය වන අතර ඉන්සියුලින් ස්රාවය ප්රවර්ධනය කිරීම සඳහා සංඥා මාර්ග සක්රීය කරයි. GIP මෙන් නොව, GLP-1 හි බලපෑම් රුධිර ග්ලූකෝස් මට්ටම් මගින් නියාමනය කරනු ලැබේ: එය රුධිර ග්ලූකෝස් ඉහළ මට්ටමක පවතින විට ඉන්සියුලින් ස්රාවය ප්රවර්ධනය කරන අතර රුධිර ග්ලූකෝස් සාමාන්ය වූ විට එහි බලපෑම දුර්වල වන අතර එය ආරක්ෂිත කරයි.
ආමාශ ආන්ත්රයික පත්රිකාවේ, GLP-1 ප්රතිග්රාහක සක්රීය කිරීම ආමාශයේ ආහාර රඳවා තබා ගැනීම දිගු කරයි, ආහාර ගැනීමෙන් පසු රුධිර ග්ලූකෝස් වේගයෙන් ඉහළ යාම වළක්වයි, සහ ආමාශයික අම්ල ස්රාවය වීම වළක්වයි, ආමාශ ආන්ත්රයික ශ්ලේෂ්මල ආරක්ෂා කරයි. මොළයේ, එය ආහාර රුචිය පාලනය කරන කලාප මත ක්රියා කරයි, කුසගින්න අඩු කරයි සහ තෘප්තිය වැඩි කරයි, එමඟින් ආහාර ගැනීම අඩු කරයි.
GLP-1 ප්රතිග්රාහකයට Tizepatide හි බලපෑම
Tizepatide GLP-1 ප්රතිග්රාහක සඳහා ප්රබල බන්ධන බැඳීමක් ඇති අතර, සක්රිය වූ විට, එය ආවේණික GLP-1 වලට සමාන බලපෑම් ඇති කරයි. රුධිර ග්ලූකෝස් නියාමනය සම්බන්ධයෙන් ගත් කල, එය රුධිර ග්ලූකෝස් මට්ටම මත පදනම්ව ඉන්සියුලින් ස්රාවය ප්රවර්ධනය කරයි, එමඟින් රුධිර ග්ලූකෝස් වඩා හොඳින් පාලනය කරයි. ආමාශ ආන්ත්රයික පත්රිකාවේ දී, ආමාශයික හිස් කිරීම ප්රමාද කිරීමේ එහි බලපෑම සමහර සාම්ප්රදායික ඖෂධවලට වඩා වැඩි ය. මොළයේ, එහි ආහාර රුචිය යටපත් කිරීමේ බලපෑම වඩාත් තිරසාර වන අතර බර අඩු කර ගැනීමට ඵලදායී ලෙස උපකාර කරයි.
(3) ද්විත්ව ප්රතිග්රාහක ඇගෝනිසම්වල සහයෝගීතා බලපෑම්
රුධිර ග්ලූකෝස් නියාමනයේ සහයෝගීතා බලපෑම්
Tizepatide GIP සහ GLP-1 ප්රතිග්රාහක දෙකෙහිම ක්රියා කරයි, එහි ප්රතිඵලයක් ලෙස රුධිර ග්ලූකෝස් නියාමනය වඩා හොඳය. GIP ප්රධාන වශයෙන් ආහාර ගැනීමෙන් පසු මුල් කාලයේදී ඉන්සියුලින් ස්රාවය ප්රවර්ධනය කරයි, රුධිර ග්ලූකෝස් උපරිම මට්ටම අඩු කරයි; GLP-1 ඉන්සියුලින් ස්රාවය ප්රවර්ධනය කරනවා පමණක් නොව, ආමාශයික හිස් කිරීම ප්රමාද කිරීම, ආහාර ගැනීම අඩු කිරීම සහ ස්ථාවර රුධිර ග්ලූකෝස් මට්ටම් පවත්වා ගැනීම සඳහා පශ්චාත් ආහාර ක්රියාවලිය පුරාම ක්රියා කරයි. ප්රතිග්රාහක දෙකම එකවර සක්රිය කිරීමෙන් ආහාර ගැනීමෙන් පසු රුධිර ග්ලූකෝස් පාලනය වඩාත් ප්රශස්ත වේ. නිදසුනක් වශයෙන්, දියවැඩියා සත්ව අත්හදා බැලීම් වලදී, Tizepatide GIP හෝ GLP-1 ඖෂධ වලට වඩා ආහාර ගැනීමෙන් පසු රුධිර ග්ලූකෝස් වැඩිවීම අඩු කළ අතර රුධිර ග්ලූකෝස් ඉක්මනින් යථා තත්ත්වයට පත් විය.
බලශක්ති පරිවෘත්තීය මත සමමුහුර්ත බලපෑම්
බලශක්ති පරිවෘත්තීය අනුව, GIP ප්රතිග්රාහක ඇගෝනිස්ට් මේද සෛල මගින් ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය ප්රවර්ධනය කරයි, නමුත් Tizepatide බලපෑම යටතේ මේද සංස්ලේෂණය අධික ලෙස එකතු නොවේ. මේ අතර, GLP-1 receptor agonists ආහාර රුචිය යටපත් කරයි, තෘප්තිය වැඩි කරයි, කැලරි ප්රමාණය අඩු කරයි, සහ මේදය දහනය සහ බලශක්ති වියදම් ප්රවර්ධනය කරයි. මෙම ද්විත්ව ක්රියාව බලශක්ති පරිභෝජනය සහ වියදම් සමතුලිත කරයි. නිදසුනක් වශයෙන්, තරබාරුකමේ සත්ව අත්හදා බැලීම් වලදී, Tizepatide කාලයක් භාවිතා කිරීමෙන් පසු, සතුන්ගේ ශරීරයේ බර අඩු වී, ශරීරයේ මේදය අඩු වී, බාසල් පරිවෘත්තීය වේගවත් විය.
Figure 3: synergistic agonists (chimeras) සහ peptide fusion structures අතර වෙනස්කම්
තරබාරුකමට ප්රතිකාර කිරීමේදී Tizepatide යෙදීම
(1) බර අඩු කිරීමේ බලපෑම්
පූර්ව සායනික පර්යේෂණ සාක්ෂි
සත්ව අත්හදා බැලීම් වලදී, තරබාරු මීයන් විසින් පරිපාලනය කරන ලද Tizepatide කාලයත් සමඟ ක්රමයෙන් බර අඩු වීම පෙන්නුම් කළ අතර, පාලන කණ්ඩායමට සාපේක්ෂව වඩාත් කැපී පෙනෙන අඩුවීමක් පෙන්නුම් කරයි. ශරීරයේ මේදය විශ්ලේෂණය කිරීමෙන් හෙළි වූයේ එය මේද ස්කන්ධය අඩු කරනවා පමණක් නොව, මේදය බෙදා හැරීම වැඩි දියුණු කරන බවත්, දෘශ්ය මේදය සමුච්චය වීම අඩු කරන බවත්ය. ප්රාථමික යාන්ත්රණයන් දෙකකි: පළමුව, GLP-1 ප්රතිග්රාහක සක්රීය කිරීම මොළයේ සාගින්න මධ්යස්ථානය නිෂේධනය කිරීම මගින් ආහාර රුචිය යටපත් කරයි; දෙවනුව, එය මේදය දහනය ප්රවර්ධනය කරන අතර බලශක්ති වියදම වැඩි කරයි.
සායනික පරීක්ෂණ සාක්ෂි
තරබාරු රෝගීන් ඉලක්ක කරගත් සායනික පරීක්ෂණ වලදී, Tizepatide හොඳ බර අඩු කිරීමේ බලපෑම් ද පෙන්නුම් කරයි. බහුවිධ සසම්භාවී පාලිත අත්හදා බැලීම් පෙන්නුම් කළේ ප්රතිකාර කාලයෙන් පසු රෝගීන්ගේ ශරීර බර සැලකිය යුතු ලෙස අඩු වූ බවයි. නිදසුනක් වශයෙන්, සති 24 ක අත්හදා බැලීමක දී, ප්රතිකාර කණ්ඩායම දළ වශයෙන් 10% ක සාමාන්ය බර අඩුවීමක් අත්විඳින අතර, ප්ලේසෙබෝ කණ්ඩායම සුළු වෙනසක් පෙන්නුම් කළේය. මීට අමතරව, රෝගීන්ගේ ඉණ වට ප්රමාණය සහ උකුල් ප්රමාණය ද අඩු වී ඇති අතර, එයින් ඇඟවෙන්නේ එය බර අඩු කර ගැනීම ප්රවර්ධනය කරනවා පමණක් නොව මේදය බෙදා හැරීම වැඩි දියුණු කරන අතර තරබාරුකම ආශ්රිත රෝග අවදානම අඩු කරන බවයි.
(2) පරිවෘත්තීය සින්ඩ්රෝමය ආශ්රිත දර්ශක වැඩිදියුණු කිරීම
රුධිර ග්ලූකෝස් නියාමනය වැඩි දියුණු කිරීම
තරබාරු රෝගීන්ට බොහෝ විට රුධිර ග්ලූකෝස් ගැටළු ඇති අතර, බර අඩු කර ගැනීම ප්රවර්ධනය කරන අතරම Tizepatide රුධිර ග්ලූකෝස් පාලනය වැඩි දියුණු කරයි. සායනික අත්හදා බැලීම් වලදී, රෝගීන්ට ප්රතිකාර කිරීමෙන් පසු නිරාහාර රුධිර ග්ලූකෝස්, ආහාර ගැනීමෙන් පසු රුධිර ග්ලූකෝස් සහ හිමොග්ලොබින් A1c (දිගු කාලීන රුධිර ග්ලූකෝස් පාලන දර්ශකයක්) සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය. මක්නිසාද යත් එය ද්විත්ව ප්රතිග්රාහක යාන්ත්රණයන් හරහා ක්රියා කරන අතර ඉන්සියුලින් ස්රාවය ප්රවර්ධනය කිරීම සහ ඉන්සියුලින් සංවේදීතාව වැඩි කිරීම, ආමාශයික හිස් කිරීම ප්රමාද කිරීම සහ වේගවත් ආහාර අවශෝෂණය අඩු කිරීම. සාම්ප්රදායික ප්රති-දියවැඩියා ඖෂධ හා සසඳන විට, එය රුධිර ග්ලූකෝස් අඩු කරනවා පමණක් නොව, බර අඩු කර ගැනීම ප්රවර්ධනය කරයි, දියවැඩියාවෙන් පෙළෙන තරබාරු රෝගීන්ට වැඩි ප්රතිලාභ ලබා දෙයි.
ලිපිඩ නියාමනය වැඩි දියුණු කිරීම
තරබාරුකම බොහෝ විට ඩිස්ලිපිඩිමියා සමඟ ඇති වේ, එනම් ට්රයිග්ලිසරයිඩ වැඩි වීම සහ අඩු අධි-ඝනත්ව ලිපොප්රෝටීන (HDL) මට්ටම් වැනි. Tizepatide මගින් ලිපිඩ නියාමනය කළ හැක: පරිපාලනයෙන් පසු, රෝගීන් ට්රයිග්ලිසරයිඩ් මට්ටම් අඩු වී HDL මට්ටම් වැඩි විය. මෙය මේද සෛල මගින් ග්ලූකෝස් අවශෝෂණය ප්රවර්ධනය කිරීම, මේද අම්ල මුදා හැරීම අඩු කිරීම සහ මේද ඔක්සිකරණය වැඩි දියුණු කිරීම, එමඟින් ලිපිඩ පැතිකඩ වැඩිදියුණු කිරීම සහ හෘද වාහිනී රෝග අවදානම අඩු කිරීම වැනි ලිපිඩ පරිවෘත්තීය නියාමනය සමඟ සම්බන්ධ විය හැකිය.
(3) හෘද වාහිනී පද්ධතිය සඳහා විභව ප්රතිලාභ
රුධිර පීඩන නියාමනය
තරබාරුකම අධි රුධිර පීඩනය සඳහා අවදානම් සාධකවලින් එකකි. සායනික අධ්යයනවලින් සොයාගෙන ඇත්තේ Tizepatide සමඟ ප්රතිකාර කිරීමෙන් පසු රෝගීන්ගේ සිස්ටලික් සහ ඩයස්ටොලික් රුධිර පීඩනය අඩු වන බවයි. මෙය බර අඩු කර ගැනීම සහ වැඩිදියුණු කරන ලද පරිවෘත්තීය සමඟ සම්බන්ධ විය හැකිය: බර අඩු වීම හදවතේ බර අඩු කරයි, සහ රුධිර ග්ලූකෝස් සහ ලිපිඩ මට්ටම වැඩිදියුණු කිරීම සනාල සෞඛ්යය යථා තත්වයට පත් කිරීමට සහ සනාල ප්රතිරෝධය අඩු කිරීමට උපකාරී වේ. අතිරේකව, ආමාශ ආන්ත්රයික පත්රිකාව මත එහි බලපෑම වක්රව ස්නායු අන්තරාසර්ග නියාමනයට බලපෑම් කළ හැකි අතර එමගින් රුධිර පීඩනය නියාමනය කරයි.
සනාල ආරක්ෂණ බලපෑම්
නිදන්ගත දැවිල්ල සහ ඔක්සිකාරක ආතතිය තරබාරු රෝගීන් තුළ බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර, එය සනාල එන්ඩොතලියම් වලට හානි කළ හැකි අතර ධමනි සිහින් වීම ප්රවර්ධනය කරයි. Tizepatide පරිවෘත්තීය වැඩි දියුණු කිරීම, ගිනි අවුලුවන සාධක මුදා හැරීම අඩු කිරීම සහ ඔක්සිකාරක ආතතිය අඩු කිරීම මගින් සනාල එන්ඩොතලියම් ආරක්ෂා කරයි. අධ්යයනවලින් පෙනී යන්නේ ප්රතිකාරයෙන් පසුව, C-ප්රතික්රියාශීලී ප්රෝටීන් (CRP) වැනි රෝගීන්ගේ ගිනි අවුලුවන සලකුණු අඩු වූ අතර, නයිට්රික් ඔක්සයිඩ් මුදා හැරීම වැනි සනාල එන්ඩොතලියල් ක්රියාකාරී දර්ශක වැඩි වූ අතර, වැඩිදියුණු කරන ලද සනාල සෞඛ්යය පෙන්නුම් කරන අතර හෘද වාහිනී රෝග වැළැක්වීමට උපකාරී වේ.
නිගමනය
Tizepatide GIP සහ GLP-1 ප්රතිග්රාහක මත එකවර ක්රියා කිරීමෙන් තරබාරුකමට ප්රතිකාර කිරීමේදී සැලකිය යුතු විභවයක් පෙන්නුම් කරයි. එය ඵලදායි ලෙස බර අඩු කර ගැනීම ප්රවර්ධනය කරනවා පමණක් නොව රුධිර ග්ලූකෝස් සහ ලිපිඩ මට්ටම් වැනි පරිවෘත්තීය දර්ශක වැඩිදියුණු කරන අතරම හෘද වාහිනී ආරක්ෂාව සපයයි. එහි බහුවිධ ක්රියාකාරී යාන්ත්රණ හරහා, එය තරබාරුකම සහ ඒ ආශ්රිත තත්වයන් සඳහා නව ප්රතිකාර විකල්පයක් ඉදිරිපත් කරයි.
මූලාශ්ර
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. තරබාරුකමේ ඖෂධ ප්රතිකාර: මධ්යම ස්නායු පද්ධතියේ ඉන්ක්රෙටින් ක්රියාකාරිත්වය[J]. Pharmacological Sciences හි ප්රවණතා, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. ද්විත්ව GLP-1/GIP ප්රතිග්රාහක ඇගෝනිස්ට්, දෙවන වර්ගයේ දියවැඩියාව සහ තරබාරුකමට ප්රතිකාර කිරීම[J]. අනාගතයේ ඖෂධ, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid යනු අසමතුලිත සහ පක්ෂග්රාහී ද්විත්ව GIP සහ GLP-1 ප්රතිග්රාහක agonist[J] වේ. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists in the Type 2 Diabetes: a short review on a short review and the Therapeutic potential[J] Type 2 Diabetes. දියවැඩියා පරිවෘත්තීය සින්ඩ්රෝමය සහ තරබාරුකම-ඉලක්ක සහ ප්රතිකාර, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
පර්යේෂණ භාවිතය සඳහා පමණක් ලබා ගත හැකි නිෂ්පාදන:
