Аўтар Cocer Peptides 
13 дзён таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Атлусценне становіцца ўсё больш сур'ёзнай глабальнай праблемай, якая ўплывае не толькі на фізічнае здароўе, але і цесна звязана з хранічнымі захворваннямі, такімі як сардэчна-сасудзістыя захворванні і дыябет 2 тыпу. Пошук бяспечных і эфектыўных метадаў пахудання быў ключавым напрамкам медыцынскіх даследаванняў. Тызепатыд - гэта прэпарат, які дзейнічае на двайныя рэцэптары, прапаноўваючы новы падыход да лячэння атлусцення.
Малюнак 1: Структура і пачатковыя этапы перадачы малекулярных сігналаў праз GIPR і GLP1R у падвойных агоністом GIPR–GLP1R RG7697–NNCOO90-2746 і LY3298176.
Механізм агоністом двайных рэцэптараў тизепатида
(1) Механізм агоністом рэцэптараў GIP
Фізіялагічныя асновы рэцэптара GIP
Рэцэптар GIP - гэта спецыялізаваны клеткавы рэцэптар, які знаходзіцца ў розных органах, уключаючы падстраўнікавую залозу, тлушчавую тканіну, печань і мышцы. На паверхні астраўковых β-клетак падстраўнікавай залозы, калі гармон GIP звязваецца з гэтым рэцэптарам, ён актывуе ўнутрыклетачныя сігнальныя шляхі, што прыводзіць да павышэння ўнутрыклеткавага ўзроўню цАМФ. Затым цАМФ актывуе протеинкиназу А, якая праз шэраг рэакцый спрыяе сакрэцыі інсуліну.
У тлушчавай тканіны актывацыя рэцэптара GIP рэгулюе метабалізм адыпацытаў. Ён спрыяе паглынанню глюкозы адыпацытамі, павялічвае сінтэз і захоўванне тоўстых кіслот і інгібіруе ліполіз. Даследаванні паказваюць, што гэты працэс можа быць звязаны з павелічэннем колькасці транспарцёраў глюкозы (GLUT4), якія спрыяюць паступленню глюкозы ў адыпацыты, забяспечваючы сыравіну для сінтэзу тлушчу.
Ўплыў тизепатида на GIP-рэцэптар
Тызепатыд мае структуру, падобную на гармон GIP, і можа спецыфічна звязвацца з рэцэптарамі GIP і актываваць іх. У параўнанні з эндагенным ГІП тызепатыд мае больш моцнае сродства да рэцэптараў, што дазваляе больш эфектыўна актываваць сігнальныя шляхі. Даследаванні паказалі, што пасля звязвання з рэцэптарамі ён можа ўстойліва павышаць узровень цАМФ, тым самым больш значна спрыяючы сакрэцыі інсуліну. У тлушчавай тканіны яе дакладная рэгуляцыя ліпіднага абмену пасля актывацыі рэцэптараў забяспечвае паглынанне глюкозы адыпацытамі і збалансаваны сінтэз і захоўванне тоўстых кіслот, прадухіляючы празмернае назапашванне тлушчу - крытычны фактар для падтрымання нармальнага ліпіднага абмену.
Малюнак 2: Параўнальныя эфекты RG7697/NNCO90-2746 і LY3298176 з клінічных выпрабаванняў, за выключэннем выпадкаў, пазначаных зорачкамі (дэманстравана толькі на грызунах).
(2) Механізм актывацыі рэцэптара GLP-1
Фізіялагічныя асновы рэцэптараў GLP-1
Рэцэптар GLP-1 таксама з'яўляецца клеткавым рэцэптарам, галоўным чынам распаўсюджаным у β-клетках падстраўнікавай залозы, страўнікава-кішачным тракце і галаўным мозгу. У β-клетках падстраўнікавай залозы GLP-1 звязваецца з рэцэптарам і актывуе сігнальныя шляхі для садзейнічання сакрэцыі інсуліну. У адрозненне ад GIP, дзеянне GLP-1 рэгулюецца ўзроўнем глюкозы ў крыві: ён спрыяе сакрэцыі інсуліну, калі ўзровень глюкозы ў крыві высокі, і яго дзеянне аслабляецца, калі ўзровень глюкозы ў крыві нармальны, што робіць яго больш бяспечным.
У страўнікава-кішачным тракце актывацыя рэцэптара GLP-1 падаўжае затрымку ежы ў страўніку, прадухіляючы хуткія скокі глюкозы ў крыві пасля ежы, а таксама інгібіруе сакрэцыю страўнікавай кіслаты, абараняючы слізістую страўнікава-кішачнага гасцінца. У галаўным мозгу ён дзейнічае на рэгіёны, якія кантралююць апетыт, зніжаючы пачуццё голаду і павялічваючы пачуццё сытасці, што прыводзіць да зніжэння спажывання ежы.
Ўздзеянне тизепатида на рэцэптар GLP-1
Тызепатыд валодае моцным сродствам звязвання з рэцэптарамі GLP-1, і пасля актывацыі ён стварае эфекты, падобныя эфектам эндагеннага GLP-1. З пункту гледжання рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві, ён спрыяе сакрэцыі інсуліну на аснове ўзроўню глюкозы ў крыві, тым самым лепш кантралюючы ўзровень глюкозы ў крыві. У страўнікава-кішачным тракце яго эфект затрымкі апаражнення страўніка больш выяўлены, чым у некаторых традыцыйных прэпаратаў. У галаўным мозгу яго дзеянне на падаўленне апетыту больш працяглае, што эфектыўна спрыяе пахуданню.
(3) Сінэргічны эфект падвойнага агонізму рэцэптараў
Сінэргетычны эфект у рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві
Тызепатыд дзейнічае як на рэцэптары GIP, так і на GLP-1, што прыводзіць да лепшай рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві. GIP у першую чаргу хутка спрыяе сакрэцыі інсуліну ў раннім постпрандиальном перыядзе, зніжаючы пікі глюкозы ў крыві; GLP-1 працягвае дзейнічаць на працягу постпрандиального працэсу, не толькі спрыяючы сакрэцыі інсуліну, але і затрымліваючы апаражненне страўніка, памяншаючы спажыванне ежы і падтрымліваючы стабільны ўзровень глюкозы ў крыві. Адначасовая актывацыя абодвух рэцэптараў прыводзіць да больш аптымальнага кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві пасля прыёму ежы. Напрыклад, у эксперыментах на жывёл з цукровым дыябетам тызепатыд зніжаў павышэнне ўзроўню глюкозы ў крыві пасля прыёму ежы больш, чым прэпараты GIP або GLP-1 паасобку, і ўзровень глюкозы ў крыві вяртаўся да нормы хутчэй.
Сінэргетычны эфект на энергетычны абмен
З пункту гледжання энергетычнага абмену агоністом GIP-рэцэптараў спрыяюць засваенню глюкозы тлушчавымі клеткамі, але пад уплывам тизепатида сінтэз тлушчу не назапашваецца празмерна. Між тым, агоністы рэцэптараў GLP-1 душаць апетыт, павялічваюць пачуццё сытасці, памяншаюць спажыванне калорый і спрыяюць спальванню тлушчу і расходу энергіі. Гэта падвойнае дзеянне ўраўнаважвае спажыванне і расход энергіі. Напрыклад, у эксперыментах з атлусценнем на жывёл пасля выкарыстання тизепатида на працягу пэўнага перыяду часу маса цела жывёл зніжалася, тлушчавыя адклады памяншаліся і базальны абмен рэчываў паскараўся.
Малюнак 3: Адрозненні паміж сінэргетычнымі агоністамі (хімерамі) і структурамі зліцця пептыдаў
Прымяненне тизепатида ў лячэнні атлусцення
(1) Эфекты страты вагі
Сведчанні даклінічных даследаванняў
У эксперыментах на жывёл мышы з атлусценнем, якім уводзілі тизепатид, паказалі паступовую страту вагі з цягам часу з больш выяўленым зніжэннем у параўнанні з кантрольнай групай. Аналіз тлушчу ў целе паказаў, што ён не толькі памяншае тлушчавую масу, але і паляпшае размеркаванне тлушчу, памяншаючы назапашванне вісцаральная тлушчу. Асноўныя механізмы дваякія: па-першае, актывацыя рэцэптара GLP-1 душыць апетыт шляхам інгібіравання цэнтра голаду ў галаўным мозгу; па-другое, спрыяе спальванню тлушчу і павялічвае выдатак энергіі.
Доказы клінічных выпрабаванняў
У клінічных выпрабаваннях, накіраваных на пацыентаў з атлусценнем, тызепатыд таксама прадэманстраваў добры эфект для пахудання. Множныя рандомізірованный кантраляваныя даследаванні паказалі, што пасля перыяду лячэння маса цела пацыентаў значна знізілася. Напрыклад, падчас 24-тыднёвага выпрабавання група лячэння адчула сярэднюю страту вагі прыблізна на 10%, у той час як група плацебо паказала невялікія змены. Акрамя таго, акружнасць таліі і акружнасць сцёгнаў пацыентаў таксама зменшылася, што сведчыць аб тым, што гэта не толькі спрыяе страце вагі, але і паляпшае размеркаванне тлушчу і зніжае рызыку захворванняў, звязаных з атлусценнем.
(2) Паляпшэнне паказчыкаў, звязаных з метабалічным сіндромам
Палепшаная рэгуляцыя ўзроўню глюкозы ў крыві
Пацыенты з атлусценнем часта маюць праблемы з узроўнем глюкозы ў крыві, і тызепатыд паляпшае кантроль ўзроўню глюкозы ў крыві, адначасова спрыяючы зніжэнню вагі. Падчас клінічных выпрабаванняў пацыенты адчувалі значнае зніжэнне ўзроўню глюкозы ў крыві нашча, пасля ежы і гемаглабіну A1c (доўгатэрміновы паказчык кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві) пасля лячэння. Гэта адбываецца таму, што ён дзейнічае з дапамогай падвойных рэцэптарных механізмаў, спрыяючы сакрэцыі інсуліну і павышаючы адчувальнасць да інсуліну, адначасова затрымліваючы апаражненне страўніка і зніжаючы хуткае ўсмоктванне ежы. У параўнанні з традыцыйнымі антыдыябетычнымі лекамі, ён не толькі зніжае ўзровень глюкозы ў крыві, але і спрыяе зніжэнню вагі, прапаноўваючы большую карысць для пацыентаў з атлусценнем і дыябетам.
Паляпшэнне ліпіднай рэгуляцыі
Атлусценне часта суправаджаецца дысліпідэміяй, напрыклад, павышаным узроўнем трыгліцерыдаў і нізкім узроўнем ліпапратэінаў высокай шчыльнасці (ЛПВП). Тизепатид можа рэгуляваць ліпіды: пасля ўвядзення ў пацыентаў назіралася зніжэнне ўзроўню трыгліцерыдаў і павышэнне ўзроўню ЛПВП. Гэта можа быць звязана з яго рэгуляваннем ліпіднага абмену, такім як спрыянне паглынанню глюкозы тлушчавымі клеткамі, памяншэнне выкіду тоўстых кіслот і ўзмацненне акіслення тлушчу, тым самым паляпшаючы ліпідны профіль і зніжаючы рызыку сардэчна-сасудзiстых захворванняў.
(3) Патэнцыйная карысць для сардэчна-сасудзістай сістэмы
Рэгуляцыя артэрыяльнага ціску
Атлусценне - адзін з фактараў рызыкі гіпертаніі. Клінічныя даследаванні паказалі, што пасля лячэння тизепатидом зніжаецца як сісталічны, так і дыясталічны артэрыяльны ціск. Гэта можа быць звязана са стратай вагі і паляпшэннем абмену рэчываў: страта вагі памяншае нагрузку на сэрца, а паляпшэнне ўзроўню глюкозы і ліпідаў у крыві спрыяе аднаўленню здароўя сасудаў і зніжэнню судзінкавага супраціву. Акрамя таго, яго ўздзеянне на страўнікава-кішачны тракт можа ўскосна ўплываць на нейроэндокринную рэгуляцыю, тым самым рэгулюючы крывяны ціск.
Судзінахоўныя ахоўныя эфекты
Хранічнае запаленне і акісляльны стрэс часта сустракаюцца ў пацыентаў з атлусценнем, што можа пашкодзіць эндатэлю сасудаў і спрыяць атэрасклерозу. Тизепатид абараняе эндатэлю сасудаў, паляпшаючы метабалізм, памяншаючы выкід фактараў запалення і зніжаючы акісляльны стрэс. Даследаванні паказваюць, што пасля лячэння запаленчыя маркеры пацыентаў, такія як С-рэактыўны бялок (СРБ), паменшыліся, а паказчыкі функцыі эндатэлю сасудаў, такія як вылучэнне аксіду азоту, павялічыліся, што паказвае на паляпшэнне здароўя сасудаў і дапамагае ў прафілактыцы сардэчна-сасудзістых захворванняў.
Заключэнне
Тызепатыд дэманструе значны патэнцыял у лячэнні атлусцення, адначасова дзейнічаючы на рэцэптары GIP і GLP-1. Ён не толькі эфектыўна спрыяе пахуданню, але і паляпшае метабалічныя паказчыкі, такія як узровень глюкозы і ліпідаў у крыві, забяспечваючы пры гэтым абарону сардэчна-сасудзістай сістэмы. Дзякуючы шматгранным механізмам дзеяння, ён прапануе новы варыянт лячэння атлусцення і звязаных з ім захворванняў.
Крыніцы
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Фармакатэрапія атлусцення: дзеянне інкрэтынаў у цэнтральнай нервовай сістэме [J]. Тэндэнцыі ў фармакалагічных навуках, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K і інш. Тырзепацід. Двайны агоністом рэцэптараў GLP-1/GIP, лячэнне дыябету 2 тыпу і атлусцення [J]. Наркотыкі будучыні, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB і інш. Тырзепатыд - гэта незбалансаваны і прадузяты двайны агоніст рэцэптараў GIP і GLP-1 [J]. Jci Insight, 2020, 5 (17). DOI: 10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-рэцэптар агоністом ў лячэнні дыябету тыпу 2: Кароткі агляд новых дадзеных і тэрапеўтычны патэнцыял [J]. Метабалічны сіндром дыябету і атлусценне - мэты і тэрапія, 2019, 12: 1973-1985. DOI: 10.2147 / DMSO.S191438.
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
