מאת Cocer Peptides 
לפני 13 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
השמנת יתר הופכת לנושא עולמי חמור יותר ויותר, המשפיעה לא רק על הבריאות הגופנית אלא גם קשורה קשר הדוק למחלות כרוניות כמו מחלות לב וכלי דם וסוכרת מסוג 2. מציאת שיטות הרזיה בטוחות ויעילות היוותה מוקד מרכזי במחקר הרפואי. טיזפטיד היא תרופה הפועלת על קולטנים כפולים, ומציעה גישה חדשה לטיפול בהשמנת יתר.
איור 1: מבנה ושלבים ראשוניים של איתות מולקולרי דרך GIPR ו-GLP1R באגוניסטים כפולים GIPR-GLP1R RG7697-NNCOO90-2746 ו-LY3298176.
מנגנון האגוניסט הכפול של הרצפטורים של Tizepatide
(1) מנגנון אגוניסט קולטן GIP
בסיס פיזיולוגי של קולטן GIP
קולטן GIP הוא קולטן תאים מיוחד המצוי במספר איברים, כולל הלבלב, רקמת השומן, הכבד והשרירים. על פני תאי β באי הלבלב, כאשר הורמון ה-GIP נקשר לקולטן זה, הוא מפעיל מסלולי איתות תוך תאיים, מה שמוביל לעלייה ברמות cAMP התוך תאי. cAMP לאחר מכן מפעיל חלבון קינאז A, אשר, באמצעות סדרה של תגובות, מקדם הפרשת אינסולין.
ברקמת השומן, הפעלה של קולטן GIP מסדירה את חילוף החומרים של האדיפוציטים. זה מקדם את ספיגת הגלוקוז על ידי אדיפוציטים, מגביר את הסינתזה והאחסון של חומצות שומן, ומעכב ליפוליזה. מחקרים מראים שתהליך זה עשוי להיות קשור לעלייה במספר מעבירי הגלוקוז (GLUT4), אשר מקלים על כניסת גלוקוז לתוך אדיפוציטים, ומספקים חומרי גלם לסינתזת שומן.
ההשפעות של טיזפטיד על קולטן GIP
ל-Tizepatide מבנה דומה להורמון GIP והוא יכול להיקשר ספציפית לקולטני GIP ולהפעיל אותם. בהשוואה ל-GIP אנדוגני, ל-Tizepatide יש זיקת קישור חזקה יותר לקולטנים, מה שמאפשר הפעלה יעילה יותר של מסלולי איתות. מחקרים הראו כי לאחר קשירה לקולטנים, הוא יכול להגדיל באופן בר-קיימא את רמות cAMP, ובכך לקדם באופן משמעותי יותר את הפרשת האינסולין. ברקמת השומן, הרגולציה המדויקת של חילוף החומרים של השומנים לאחר הפעלת הקולטן מאפשרת הן ספיגת גלוקוז על ידי אדיפוציטים והן סינתזה ואחסון מאוזנים של חומצות שומן, ומונעת הצטברות שומן מוגזמת - גורם קריטי בשמירה על חילוף חומרים תקין של שומנים.
איור 2: השפעות השוואתיות של RG7697/NNCOO90-2746 ו-LY3298176 מניסויים קליניים, למעט היכן שמציינים כוכביות (הוכח רק במכרסמים).
(2) מנגנון הפעלת קולטן GLP-1
בסיס פיזיולוגי של קולטני GLP-1
הקולטן GLP-1 הוא גם קולטן תאים המופץ בעיקר בתאי β של הלבלב, מערכת העיכול והמוח. בתאי β של הלבלב, GLP-1 נקשר לקולטן ומפעיל מסלולי איתות כדי לקדם הפרשת אינסולין. בניגוד ל-GIP, ההשפעות של GLP-1 מווסתות על ידי רמות הגלוקוז בדם: הוא מקדם הפרשת אינסולין כאשר הגלוקוז בדם גבוה והשפעותיו נחלשות כאשר הגלוקוז בדם תקין, מה שהופך אותו לבטוח יותר.
במערכת העיכול, הפעלת הקולטן GLP-1 מאריכה את שימור המזון בקיבה, מונעת עליות מהירות של גלוקוז בדם לאחר ארוחה, וכן מעכבת הפרשת חומצת קיבה, ומגינה על רירית מערכת העיכול. במוח, הוא פועל על אזורים השולטים בתיאבון, מפחית רעב ומגביר את השובע, ובכך מוביל לצריכת מזון מופחתת.
ההשפעות של טיזפטיד על הקולטן GLP-1
לטיזפטיד יש זיקה חזקה לקולטני GLP-1, ועם ההפעלה, הוא מייצר השפעות דומות לאלו של GLP-1 אנדוגני. מבחינת ויסות הגלוקוז בדם, הוא מקדם הפרשת אינסולין על סמך רמות הגלוקוז בדם, ובכך שולט טוב יותר על הגלוקוז בדם. במערכת העיכול, השפעתה של עיכוב ריקון הקיבה בולטת יותר מזו של כמה תרופות מסורתיות. במוח, ההשפעה מדכאת התיאבון שלו מתמשכת יותר, ומסייעת ביעילות לירידה במשקל.
(3) השפעות סינרגיות של אגוניזם קולטן כפול
השפעות סינרגטיות בוויסות הגלוקוז בדם
Tizepatide פועל הן על קולטני GIP והן על קולטני GLP-1, וכתוצאה מכך וויסות טוב יותר של גלוקוז בדם. GIP מקדם בעיקר במהירות הפרשת אינסולין בתקופה המוקדמת שלאחר הארוחה, ומפחית את שיאי הגלוקוז בדם; GLP-1 ממשיך לפעול לאורך כל התהליך שלאחר הארוחה, לא רק מקדם הפרשת אינסולין אלא גם עיכוב ריקון הקיבה, הפחתת צריכת המזון ושמירה על רמות גלוקוז יציבות בדם. הפעלת שני הקולטנים בו זמנית מביאה לשליטה אופטימלית יותר ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה. לדוגמה, בניסויים בבעלי חיים סוכרתיים, Tizepatide הפחית את עליית הגלוקוז בדם לאחר הארוחה יותר מאשר תרופות GIP או GLP-1 בלבד, והגלוקוז בדם חזר לקדמותו מהר יותר.
השפעות סינרגיות על חילוף החומרים באנרגיה
במונחים של חילוף חומרים אנרגטי, אגוניסטים לקולטן GIP מקדמים את ספיגת הגלוקוז על ידי תאי השומן, אך בהשפעת Tizepatide, סינתזת השומן אינה מצטברת יתר על המידה. בינתיים, אגוניסטים לקולטן GLP-1 מדכאים את התיאבון, מגבירים את השובע, מפחיתים את צריכת הקלוריות ומעודדים שריפת שומנים והוצאת אנרגיה. פעולה כפולה זו מאזנת את צריכת האנרגיה וההוצאה. לדוגמה, בניסויים בהשמנת יתר בבעלי חיים, לאחר שימוש ב-Tizepatide במשך תקופה מסוימת, משקל הגוף של החיות ירד, שומן הגוף ירד וחילוף החומרים הבסיסי הואץ.
איור 3: הבדלים בין אגוניסטים סינרגיסטים (כימרות) ומבני היתוך פפטידים
יישום של Tizepatide בטיפול בהשמנת יתר
(1) השפעות ירידה במשקל
עדויות מחקר פרה-קליניות
בניסויים בבעלי חיים, עכברים שמנים שקיבלו Tizepatide הראו ירידה הדרגתית במשקל לאורך זמן, עם ירידה בולטת יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת. ניתוח השומן בגוף גילה שהוא לא רק הפחית את מסת השומן אלא גם שיפר את פיזור השומן, והפחית את הצטברות השומן הקרביים. המנגנונים העיקריים הם כפולים: ראשית, הפעלת הקולטן GLP-1 מדכאת את התיאבון על ידי עיכוב מרכז הרעב של המוח; שנית, הוא מקדם שריפת שומנים ומגביר את הוצאת האנרגיה.
ראיות לניסוי קליני
בניסויים קליניים המיועדים לחולים שמנים, Tizepatide הוכיח גם השפעות טובות של ירידה במשקל. מחקרים מבוקרים אקראיים רבים הראו כי לאחר תקופת טיפול, משקל גופם של החולים ירד באופן משמעותי. לדוגמה, בניסוי של 24 שבועות, קבוצת הטיפול חוותה ירידה במשקל ממוצעת של כ-10%, בעוד שקבוצת הפלצבו הראתה שינוי מועט. בנוסף, היקף המותניים והיקף הירכיים של החולים ירדו גם הם, מה שמצביע על כך שזה לא רק מקדם ירידה במשקל אלא גם משפר את פיזור השומן ומפחית את הסיכון למחלות הקשורות להשמנה.
(2) שיפור של אינדיקטורים הקשורים לתסמונת מטבולית
שיפור ויסות הגלוקוז בדם
לחולי השמנת יתר יש לעתים קרובות בעיות ברמת הגלוקוז בדם, ו-Tizepatide משפר את בקרת הגלוקוז בדם תוך קידום ירידה במשקל. בניסויים קליניים, המטופלים חוו ירידה משמעותית ברמת הגלוקוז בדם בצום, ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה, ובהמוגלובין A1c (מדד לבקרת גלוקוז בדם לטווח ארוך) לאחר הטיפול. הסיבה לכך היא שהוא פועל באמצעות מנגנוני קולטנים כפולים, מקדם הפרשת אינסולין ומגביר את הרגישות לאינסולין, תוך שהוא מעכב את ריקון הקיבה ומפחית את ספיגת המזון המהירה. בהשוואה לתרופות מסורתיות נגד סוכרת, זה לא רק מוריד את רמת הגלוקוז בדם אלא גם מקדם ירידה במשקל, ומציע יתרונות גדולים יותר לחולים שמנים עם סוכרת.
שיפור ויסות השומנים
השמנת יתר מלווה לעתים קרובות בדיסליפידמיה, כגון טריגליצרידים גבוהים ורמות נמוכות של ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL). Tizepatide יכול לווסת שומנים: לאחר מתן, המטופלים חוו רמות מופחתות של טריגליצרידים ועלייה ברמות HDL. זה עשוי להיות קשור לוויסות שלו של חילוף החומרים השומנים, כגון קידום ספיגת גלוקוז על ידי תאי שומן, הפחתת שחרור חומצות שומן, ושיפור חמצון השומן, ובכך לשפר את פרופילי השומנים ולהפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם.
(3) יתרונות פוטנציאליים למערכת הלב וכלי הדם
ויסות לחץ דם
השמנת יתר היא אחד מגורמי הסיכון ליתר לחץ דם. מחקרים קליניים מצאו כי לאחר טיפול ב-Tizepatide, לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי של החולים יורדים שניהם. זה עשוי להיות קשור לירידה במשקל ולשיפור חילוף החומרים: ירידה במשקל מפחיתה את העומס על הלב, ושיפור ברמות הגלוקוז והשומנים בדם עוזרות לשקם את בריאות כלי הדם ולהפחית את ההתנגדות של כלי הדם. בנוסף, השפעותיו על מערכת העיכול עשויות להשפיע בעקיפין על ויסות נוירואנדוקריני, ובכך לווסת את לחץ הדם.
השפעות הגנה על כלי דם
דלקת כרונית ולחץ חמצוני שכיחים בחולים שמנים, העלולים לפגוע באנדותל כלי הדם ולקדם טרשת עורקים. טיזפטיד מגן על האנדותל של כלי הדם על ידי שיפור חילוף החומרים, הפחתת שחרור גורמים דלקתיים והורדת מתח חמצוני. מחקרים מראים כי לאחר הטיפול, פחתו סמני הדלקת של המטופלים כגון C-reactive protein (CRP), ועלו מדדי תפקוד אנדותל כלי דם כגון שחרור תחמוצת החנקן, המעידים על שיפור בבריאות כלי הדם ומסייעים במניעת מחלות לב וכלי דם.
מַסְקָנָה
Tizepatide מפגין פוטנציאל משמעותי בטיפול בהשמנת יתר על ידי פעולה בו זמנית על קולטני GIP ו-GLP-1. זה לא רק מקדם ביעילות ירידה במשקל אלא גם משפר אינדיקטורים מטבוליים כגון רמות הגלוקוז והשומנים בדם, תוך מתן הגנה קרדיווסקולרית. באמצעות מנגנוני הפעולה הרב-גוניים שלו, הוא מציע אפשרות טיפול חדשה להשמנה ולמצבים נלווים.
מקורות
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. השמנת יתר תרופתית: פעולת אינקרטין במערכת העצבים המרכזית [J]. מגמות במדעי הפרמקולוגיה, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. טירזפטיד. אגוניסט כפול לקולטן GLP-1/GIP, טיפול בסוכרת סוג 2 והשמנת יתר[J]. סמים של העתיד, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid הוא אגוניסט כפול ל-GIP ו-GLP-1 לא מאוזן ומוטה[J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment Of Diabetes Type 2: A Short Review On Emerging Data and Therapeutic Potential[J]. תסמונת מטבולית של סוכרת והשמנת יתר-יעדים וטיפול, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
