Przez Cocer Peptides 
13 dni temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Otyłość staje się coraz poważniejszym problemem globalnym, wpływającym nie tylko na zdrowie fizyczne, ale także ściśle powiązanym z chorobami przewlekłymi, takimi jak choroby układu krążenia i metabolizm typu 2. Znalezienie bezpiecznych i skutecznych metod odchudzania było głównym celem badań medycznych. Tizepatid to lek działający na podwójne receptory, oferujący nowe podejście do leczenia otyłości.
Rycina 1: Struktura i początkowe etapy sygnalizacji molekularnej przez GIPR i GLP1R w podwójnych agonistach GIPR – GLP1R RG7697 – NNCOO90-2746 i LY3298176.
Mechanizm podwójnego agonisty receptora Tizepatide
(1) Mechanizm agonisty receptora GIP
Fizjologiczne podstawy receptora GIP
Receptor GIP to wyspecjalizowany receptor komórkowy występujący w wielu narządach, w tym w trzustce, tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniach. Na powierzchni komórek β wysp trzustkowych, gdy hormon GIP wiąże się z tym receptorem, aktywuje wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, prowadząc do wzrostu wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP. cAMP następnie aktywuje kinazę białkową A, która poprzez szereg reakcji promuje wydzielanie insuliny.
W tkance tłuszczowej aktywacja receptora GIP reguluje metabolizm adipocytów. Wspomaga wychwyt glukozy przez adipocyty, zwiększa syntezę i magazynowanie kwasów tłuszczowych oraz hamuje lipolizę. Badania sugerują, że proces ten może być powiązany ze wzrostem liczby transporterów glukozy (GLUT4), które ułatwiają wnikanie glukozy do adipocytów, dostarczając surowca do syntezy tłuszczu.
Wpływ tyzepatidu na receptor GIP
Tyzepatid ma strukturę podobną do hormonu GIP i może specyficznie wiązać się z receptorami GIP i aktywować je. W porównaniu z endogennym GIP, Tizepatid wykazuje silniejsze powinowactwo wiązania z receptorami, umożliwiając skuteczniejszą aktywację szlaków sygnałowych. Badania wykazały, że po związaniu się z receptorami może trwale podnieść poziom cAMP, tym samym w jeszcze większym stopniu promując wydzielanie insuliny. W tkance tłuszczowej precyzyjna regulacja metabolizmu lipidów po aktywacji receptorów umożliwia zarówno wychwyt glukozy przez adipocyty, jak i zrównoważoną syntezę i magazynowanie kwasów tłuszczowych, zapobiegając nadmiernemu gromadzeniu się tłuszczu – krytycznego czynnika w utrzymaniu prawidłowego metabolizmu lipidów.
Rysunek 2: Porównawcze działanie RG7697/NNCOO90-2746 i LY3298176 z badań klinicznych, z wyjątkiem przypadków wskazanych gwiazdkami (wykazano tylko u gryzoni).
(2) Mechanizm aktywacji receptora GLP-1
Fizjologiczne podstawy receptorów GLP-1
Receptor GLP-1 jest także receptorem komórkowym występującym głównie w komórkach β trzustki, przewodzie pokarmowym i mózgu. W komórkach β trzustki GLP-1 wiąże się z receptorem i aktywuje szlaki sygnałowe, promując wydzielanie insuliny. W przeciwieństwie do GIP, działanie GLP-1 regulowane jest przez poziom glukozy we krwi: wspomaga wydzielanie insuliny, gdy poziom glukozy we krwi jest wysoki, a jego działanie słabnie, gdy poziom glukozy we krwi jest prawidłowy, co czyni go bezpieczniejszym.
W przewodzie pokarmowym aktywacja receptora GLP-1 wydłuża zatrzymywanie pokarmu w żołądku, zapobiegając gwałtownym poposiłkowym skokom glukozy we krwi, a także hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego, chroniąc błonę śluzową przewodu pokarmowego. W mózgu działa na regiony kontrolujące apetyt, zmniejszając uczucie głodu i zwiększając uczucie sytości, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia spożycia pokarmu.
Wpływ tyzepatidu na receptor GLP-1
Tyzepatid ma silne powinowactwo wiązania z receptorami GLP-1 i po aktywacji powoduje działanie podobne do endogennego GLP-1. Jeśli chodzi o regulację poziomu glukozy we krwi, promuje wydzielanie insuliny w oparciu o poziom glukozy we krwi, dzięki czemu lepiej kontroluje poziom glukozy we krwi. W przewodzie pokarmowym jego działanie opóźniające opróżnianie żołądka jest bardziej wyraźne niż w przypadku niektórych tradycyjnych leków. W mózgu jego działanie tłumiące apetyt jest trwalsze, skutecznie wspomagając utratę wagi.
(3) Synergistyczne działanie agonizmu podwójnego receptora
Synergistyczne działanie na regulację poziomu glukozy we krwi
Tyzepatid działa zarówno na receptory GIP, jak i GLP-1, powodując lepszą regulację poziomu glukozy we krwi. GIP przede wszystkim szybko pobudza wydzielanie insuliny we wczesnym okresie poposiłkowym, zmniejszając szczytowe wartości glukozy we krwi; GLP-1 działa przez cały proces poposiłkowy, nie tylko promując wydzielanie insuliny, ale także opóźniając opróżnianie żołądka, zmniejszając spożycie pokarmu i utrzymując stabilny poziom glukozy we krwi. Aktywacja obu receptorów jednocześnie skutkuje bardziej optymalną poposiłkową kontrolą poziomu glukozy we krwi. Na przykład w doświadczeniach na zwierzętach z cukrzycą Tizepatid zmniejszał poposiłkowy wzrost poziomu glukozy we krwi w większym stopniu niż sam lek GIP lub GLP-1, a poziom glukozy we krwi wracał do normy szybciej.
Synergistyczne działanie na metabolizm energetyczny
Jeśli chodzi o metabolizm energetyczny, agoniści receptora GIP promują wychwyt glukozy przez komórki tłuszczowe, jednak pod wpływem Tizepatidu synteza tłuszczu nie kumuluje się nadmiernie. Tymczasem agoniści receptora GLP-1 hamują apetyt, zwiększają uczucie sytości, zmniejszają spożycie kalorii oraz promują spalanie tłuszczu i wydatek energetyczny. To podwójne działanie równoważy spożycie i wydatek energii. Na przykład w doświadczeniach na zwierzętach z otyłością, po pewnym czasie stosowania Tizepatidu, masa ciała zwierząt uległa zmniejszeniu, obniżeniu uległa ilość tkanki tłuszczowej i przyspieszeniu podstawowego metabolizmu.
Rycina 3: Różnice pomiędzy synergistycznymi agonistami (chimerami) a strukturami fuzyjnymi peptydów
Zastosowanie tizepatidu w leczeniu otyłości
(1) Skutki utraty wagi
Dowody z badań przedklinicznych
W doświadczeniach na zwierzętach otyłe myszy, którym podawano tyzepatid, wykazywały stopniową utratę masy ciała w czasie, z bardziej wyraźną redukcją w porównaniu z grupą kontrolną. Analiza tkanki tłuszczowej wykazała, że nie tylko zmniejsza ona masę tkanki tłuszczowej, ale także poprawia jej dystrybucję, ograniczając gromadzenie się tłuszczu trzewnego. Podstawowe mechanizmy są dwojakie: po pierwsze, aktywacja receptora GLP-1 tłumi apetyt poprzez hamowanie ośrodka głodu w mózgu; po drugie, wspomaga spalanie tłuszczu i zwiększa wydatek energetyczny.
Dowody z badań klinicznych
W badaniach klinicznych skierowanych do pacjentów otyłych, Tizepatid również wykazał dobre działanie odchudzające. Wiele randomizowanych, kontrolowanych badań wykazało, że po okresie leczenia masa ciała pacjentów znacznie się zmniejszyła. Na przykład w 24-tygodniowym badaniu w grupie leczonej zaobserwowano średnią utratę masy ciała o około 10%, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano niewielką zmianę. Dodatkowo zmniejszył się również obwód talii i bioder pacjentów, co wskazuje, że nie tylko sprzyja utracie wagi, ale także poprawia rozkład tkanki tłuszczowej i zmniejsza ryzyko chorób związanych z otyłością.
(2) Poprawa wskaźników związanych z zespołem metabolicznym
Lepsza regulacja poziomu glukozy we krwi
Pacjenci z otyłością często mają problemy z poziomem glukozy we krwi, a Tizepatid poprawia kontrolę poziomu glukozy we krwi, jednocześnie sprzyjając utracie wagi. W badaniach klinicznych po leczeniu u pacjentów zaobserwowano znaczne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo, stężenia glukozy we krwi poposiłkowej i stężenia hemoglobiny A1c (wskaźnik długoterminowej kontroli poziomu glukozy we krwi). Dzieje się tak, ponieważ działa poprzez mechanizmy podwójnego receptora, promując wydzielanie insuliny i zwiększając wrażliwość na insulinę, jednocześnie opóźniając opróżnianie żołądka i zmniejszając szybkie wchłanianie pokarmu. W porównaniu do tradycyjnych leków przeciwcukrzycowych nie tylko obniża poziom glukozy we krwi, ale także wspomaga utratę wagi, zapewniając większe korzyści dla otyłych pacjentów z zaburzeniami metabolizmu.
Poprawa regulacji lipidów
Otyłości często towarzyszy dyslipidemia, taka jak podwyższony poziom trójglicerydów i niski poziom lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Tyzepatid może regulować stężenie lipidów: po podaniu u pacjentów wystąpiło obniżone stężenie trójglicerydów i zwiększone stężenie HDL. Może to być związane z regulacją metabolizmu lipidów, taką jak promowanie wychwytu glukozy przez komórki tłuszczowe, zmniejszanie uwalniania kwasów tłuszczowych i nasilanie utleniania tłuszczów, poprawiając w ten sposób profile lipidowe i obniżając ryzyko chorób sercowo-naczyniowych.
(3) Potencjalne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego
Regulacja ciśnienia krwi
Otyłość jest jednym z czynników ryzyka nadciśnienia tętniczego. Badania kliniczne wykazały, że po leczeniu tyzepatidem zmniejsza się zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi u pacjentów. Może to być związane z utratą masy ciała i poprawą metabolizmu: utrata masy ciała zmniejsza obciążenie serca, a poprawa poziomu glukozy i lipidów we krwi pomaga przywrócić zdrowie naczyń i zmniejszyć opór naczyniowy. Dodatkowo jej działanie na przewód pokarmowy może pośrednio wpływać na regulację neuroendokrynną, regulując tym samym ciśnienie krwi.
Działanie ochronne na naczynia
U otyłych pacjentów często występują przewlekłe stany zapalne i stres oksydacyjny, które mogą uszkadzać śródbłonek naczyń i sprzyjać miażdżycy. Tyzepatid chroni śródbłonek naczyń, poprawiając metabolizm, zmniejszając uwalnianie czynników zapalnych i obniżając stres oksydacyjny. Badania pokazują, że po leczeniu u pacjentów obniżyły się markery stanu zapalnego, takie jak białko C-reaktywne (CRP), a wskaźniki funkcji śródbłonka naczyń, takie jak uwalnianie tlenku azotu, wzrosły, co wskazuje na poprawę stanu naczyń i pomaga w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.
Wniosek
Tizepatid wykazuje znaczny potencjał w leczeniu otyłości, działając jednocześnie na receptory GIP i GLP-1. Nie tylko skutecznie wspomaga utratę wagi, ale także poprawia wskaźniki metaboliczne, takie jak poziom glukozy i lipidów we krwi, zapewniając jednocześnie ochronę układu krążenia. Dzięki swoim wielostronnym mechanizmom działania oferuje nową opcję leczenia otyłości i schorzeń z nią związanych.
Źródła
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmakoterapia otyłości: działanie inkretynowe w ośrodkowym układzie nerwowym [J]. Trendy w naukach farmakologicznych, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K i in. Tyrzepatid. Podwójny agonista receptora GLP-1/GIP, leczenie metabolizmu typu 2 i otyłości [J]. Narkotyki przyszłości, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB i in. Tirzepatid jest niezrównoważonym i stronniczym podwójnym agonistą receptorów GIP i GLP-1 [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Podwójni agoniści receptora GIP-GLP1 w leczeniu metabolizmu typu 2: krótki przegląd nowych danych i potencjału terapeutycznego [J]. Metabolizm Zespół metaboliczny i otyłość – cele i terapia, 2019, 12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
