Autor Cocer Peptides 
prije 13 dana
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Pretilost postaje sve ozbiljniji globalni problem, koji utječe ne samo na fizičko zdravlje, već je i usko povezana s kroničnim bolestima kao što su kardiovaskularne bolesti i metabolizam tipa 2. Pronalaženje sigurnih i učinkovitih metoda mršavljenja bio je ključni fokus medicinskih istraživanja. Tizepatid je lijek koji djeluje na dvojne receptore i nudi novi pristup liječenju pretilosti.
Slika 1: Struktura i početni koraci molekularne signalizacije putem GIPR i GLP1R u dvostrukim agonistima GIPR–GLP1R RG7697–NNCO90-2746 i LY3298176.
Mehanizam tizepatidovog dvostrukog receptorskog agonista
(1) Mehanizam agonista GIP receptora
Fiziološke osnove GIP receptora
GIP receptor je specijalizirani stanični receptor koji se nalazi u više organa, uključujući gušteraču, masno tkivo, jetru i mišiće. Na površini β stanica otočića gušterače, kada se GIP hormon veže na ovaj receptor, on aktivira unutarstanične signalne putove, što dovodi do povećanja unutarstaničnih razina cAMP. cAMP zatim aktivira protein kinazu A, koja nizom reakcija potiče lučenje inzulina.
U masnom tkivu, aktivacija GIP receptora regulira metabolizam adipocita. Pospješuje unos glukoze u adipocite, povećava sintezu i skladištenje masnih kiselina i inhibira lipolizu. Istraživanja pokazuju da bi ovaj proces mogao biti povezan s povećanjem broja transportera glukoze (GLUT4), koji olakšavaju ulazak glukoze u adipocite, osiguravajući sirovine za sintezu masti.
Učinci tizepatida na GIP receptor
Tizepatid ima strukturu sličnu GIP hormonu i može se specifično vezati na GIP receptore i aktivirati ih. U usporedbi s endogenim GIP-om, tizepatid ima jači afinitet vezanja za receptore, što omogućuje učinkovitiju aktivaciju signalnih putova. Istraživanja su pokazala da nakon vezanja na receptore može održivo povećati razinu cAMP-a, čime se značajnije potiče lučenje inzulina. U masnom tkivu, njegova precizna regulacija metabolizma lipida nakon aktivacije receptora omogućuje i unos glukoze od strane adipocita i uravnoteženu sintezu i skladištenje masnih kiselina, sprječavajući prekomjerno nakupljanje masti—kritični čimbenik u održavanju normalnog metabolizma lipida.
Slika 2: Usporedni učinci RG7697/NNCO90-2746 i LY3298176 iz kliničkih ispitivanja, osim tamo gdje zvjezdice označavaju (demonstrirano samo na glodavcima).
(2) Mehanizam aktivacije GLP-1 receptora
Fiziološke osnove GLP-1 receptora
GLP-1 receptor također je stanični receptor prvenstveno raspoređen u β stanicama gušterače, gastrointestinalnom traktu i mozgu. U β stanicama gušterače, GLP-1 se veže na receptor i aktivira signalne putove za poticanje izlučivanja inzulina. Za razliku od GIP-a, učinci GLP-1 regulirani su razinama glukoze u krvi: on potiče izlučivanje inzulina kada je glukoza u krvi visoka, a njegovi učinci slabe kada je glukoza u krvi normalna, što ga čini sigurnijim.
U gastrointestinalnom traktu, aktivacija GLP-1 receptora produljuje zadržavanje hrane u želucu, sprječavajući brze postprandijalne skokove glukoze u krvi, a također inhibira izlučivanje želučane kiseline, štiteći gastrointestinalnu sluznicu. U mozgu djeluje na regije kontrolirajući apetit, smanjujući glad i povećavajući sitost, što dovodi do smanjenog unosa hrane.
Učinci tizepatida na GLP-1 receptor
Tizepatid ima snažan afinitet vezanja za GLP-1 receptore, a nakon aktivacije proizvodi učinke slične onima endogenog GLP-1. Što se tiče regulacije glukoze u krvi, potiče lučenje inzulina na temelju razine glukoze u krvi, čime se bolje kontrolira glukoza u krvi. U gastrointestinalnom traktu, njegov učinak odgode pražnjenja želuca je izraženiji nego kod nekih tradicionalnih lijekova. U mozgu je njegov učinak na suzbijanje apetita dugotrajniji, što učinkovito pomaže mršavljenju.
(3) Sinergistički učinci agonizma dvostrukog receptora
Sinergistički učinci u regulaciji glukoze u krvi
Tizepatid djeluje i na GIP i na GLP-1 receptore, što rezultira boljom regulacijom glukoze u krvi. GIP prvenstveno brzo potiče izlučivanje inzulina u ranom postprandijalnom razdoblju, smanjujući vršne vrijednosti glukoze u krvi; GLP-1 nastavlja djelovati tijekom postprandijalnog procesa, ne samo potičući izlučivanje inzulina već i odgađajući pražnjenje želuca, smanjujući unos hrane i održavajući stabilnu razinu glukoze u krvi. Istovremena aktivacija oba receptora rezultira optimalnijom postprandijalnom kontrolom glukoze u krvi. Na primjer, u pokusima na životinjama s dijabetesom, tizepatid je smanjio postprandijalni porast glukoze u krvi više nego GIP ili GLP-1 lijekovi sami, a glukoza u krvi se brže vratila u normalu.
Sinergistički učinci na energetski metabolizam
Što se tiče energetskog metabolizma, agonisti GIP receptora potiču unos glukoze u masne stanice, ali pod utjecajem tizepatida, sinteza masti se ne nakuplja prekomjerno. U međuvremenu, agonisti GLP-1 receptora suzbijaju apetit, povećavaju osjećaj sitosti, smanjuju unos kalorija i potiču sagorijevanje masti i potrošnju energije. Ovo dvostruko djelovanje uravnotežuje unos i potrošnju energije. Na primjer, u pokusima na pretilim životinjama, nakon korištenja Tizepatida kroz određeno vrijeme, tjelesna težina životinja se smanjila, tjelesna masnoća smanjena, a bazalni metabolizam ubrzan.
Slika 3: Razlike između sinergističkih agonista (kimera) i struktura fuzije peptida
Primjena tizepatida u liječenju pretilosti
(1) Učinci mršavljenja
Dokazi pretkliničkog istraživanja
U pokusima na životinjama, pretili miševi kojima je davan tizepatid pokazali su postupni gubitak težine tijekom vremena, s izraženijim smanjenjem u usporedbi s kontrolnom skupinom. Analiza tjelesne masti otkrila je da ne samo da smanjuje masnu masu, već i poboljšava distribuciju masti, smanjujući nakupljanje visceralne masti. Primarni mehanizmi su dvojaki: prvo, aktivacija GLP-1 receptora potiskuje apetit inhibiranjem moždanog centra za glad; drugo, potiče sagorijevanje masti i povećava potrošnju energije.
Dokazi kliničkih ispitivanja
U kliničkim ispitivanjima usmjerenim na pretile pacijente, tizepatid je također pokazao dobre učinke mršavljenja. Višestruka randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da se nakon razdoblja liječenja tjelesna težina pacijenata značajno smanjila. Na primjer, u 24-tjednom ispitivanju, terapijska grupa je doživjela prosječni gubitak težine od približno 10%, dok je placebo grupa pokazala malu promjenu. Dodatno, opseg struka i bokova pacijenata također se smanjio, što ukazuje da ne samo da potiče gubitak težine, već i poboljšava raspodjelu masti i smanjuje rizik od bolesti povezanih s pretilošću.
(2) Poboljšanje pokazatelja povezanih s metaboličkim sindromom
Poboljšana regulacija glukoze u krvi
Bolesnici s pretilošću često imaju problema s glukozom u krvi, a Tizepatide poboljšava kontrolu glukoze u krvi istovremeno potičući gubitak težine. U kliničkim ispitivanjima, pacijenti su iskusili značajno smanjenje glukoze u krvi natašte, glukoze u krvi nakon obroka i hemoglobina A1c (pokazatelj dugoročne kontrole glukoze u krvi) nakon liječenja. To je zato što djeluje kroz dvostruke receptorske mehanizme, potičući izlučivanje inzulina i pojačavajući osjetljivost na inzulin, dok također odgađa pražnjenje želuca i smanjuje brzu apsorpciju hrane. U usporedbi s tradicionalnim antidijabetičkim lijekovima, ne samo da snižava glukozu u krvi, već također potiče gubitak težine, nudeći veće prednosti za pretile pacijente s metabolizmom.
Poboljšanje regulacije lipida
Pretilost je često praćena dislipidemijom, kao što su povišeni trigliceridi i niske razine lipoproteina visoke gustoće (HDL). Tizepatid može regulirati lipide: nakon primjene, pacijenti su osjetili snižene razine triglicerida i povećane razine HDL-a. To može biti povezano s njegovom regulacijom metabolizma lipida, kao što je poticanje unosa glukoze u masne stanice, smanjenje oslobađanja masnih kiselina i pojačavanje oksidacije masti, čime se poboljšavaju profili lipida i smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti.
(3) Potencijalne dobrobiti za kardiovaskularni sustav
Regulacija krvnog tlaka
Pretilost je jedan od čimbenika rizika za hipertenziju. Kliničke studije su otkrile da se nakon liječenja tizepatidom snižavaju i sistolički i dijastolički krvni tlak pacijenata. To može biti povezano s gubitkom tjelesne težine i poboljšanim metabolizmom: smanjenje tjelesne težine smanjuje opterećenje srca, a poboljšane razine glukoze i lipida u krvi pomažu vratiti vaskularno zdravlje i smanjiti vaskularni otpor. Osim toga, njegovi učinci na gastrointestinalni trakt mogu neizravno utjecati na neuroendokrinu regulaciju, čime se regulira krvni tlak.
Vaskularni zaštitni učinci
Kronična upala i oksidativni stres česti su kod pretilih pacijenata, što može oštetiti vaskularni endotel i potaknuti aterosklerozu. Tizepatid štiti vaskularni endotel poboljšavajući metabolizam, smanjujući oslobađanje upalnih čimbenika i smanjujući oksidativni stres. Studije pokazuju da su se nakon tretmana pacijentovi upalni markeri poput C-reaktivnog proteina (CRP) smanjili, a pokazatelji funkcije vaskularnog endotela poput otpuštanja dušikovog oksida porasli, što ukazuje na poboljšano vaskularno zdravlje i pomaže u prevenciji kardiovaskularnih bolesti.
Zaključak
Tizepatid pokazuje značajan potencijal u liječenju pretilosti istodobnim djelovanjem na GIP i GLP-1 receptore. Ne samo da učinkovito potiče mršavljenje, već i poboljšava metaboličke pokazatelje poput razine glukoze i lipida u krvi, a istovremeno pruža kardiovaskularnu zaštitu. Kroz svoje višestrane mehanizme djelovanja, nudi novu mogućnost liječenja pretilosti i srodnih stanja.
Izvori
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmakoterapija pretilosti: djelovanje inkretina u središnjem živčanom sustavu [J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Dvostruki agonist GLP-1/GIP receptora, Liječenje metabolizma tipa 2 i pretilosti [J]. Lijekovi budućnosti, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid je neuravnotežen i pristran dvostruki agonist GIP i GLP-1 receptora [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dvostruki agonisti GIP-GLP1-receptora u liječenju metabolizma tipa 2: Kratki pregled novih podataka i terapeutskog potencijala [J]. Metabolizam Metabolički sindrom i pretilost-ciljevi i terapija, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
