Autor Cocer Peptides 
prije 18 dana
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanja in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provode se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Pregled trostrukih agonista
Posljednjih godina, s produbljivanjem istraživanja patogeneze metaboličkih bolesti, razvoj višeciljnih agonističkih lijekova koji ciljaju na višestruke hormonske receptore postao je vruća tema. GLP-3 je novi trostruki agonist inzulinotropnog polipeptida (GIP) ovisnog o glukozi, peptida 1 sličnog glukagonu (GLP-1) i receptora glukagona (GC).
(1) Fiziološke osnove funkcija hormonskih receptora
GIP receptor: GIP je intestinalni hormon koji izlučuje inzulin kojeg izlučuju K stanice u tankom crijevu, a oslobađa se brzo nakon obroka. Nakon vezanja na GIP receptor, GIP stimulira izlučivanje inzulina, a ovaj stimulacijski učinak ovisi o glukozi, što znači da kako razina glukoze u krvi raste, GIP pojačava svoj učinak izlučivanja inzulina, pomažući u održavanju stabilne razine glukoze u krvi. Osim toga, GIP sudjeluje u regulaciji metabolizma lipida, utječući na diferencijaciju adipocita i nakupljanje lipida.
Slika 1. Liječenje RETA ili SEMA smanjuje tjelesnu težinu i poboljšava glukozu u krvi natašte.a Prijavljen je postotak promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost. b, Težina bijelog masnog tkiva epididimisa kvantificirana je na krajnjoj točki. c Glukoza u krvi natašte je kvantificirana na početku i tijekom studije u naznačenim vremenskim točkama do krajnje točke. d Prijavljeno je usađivanje tumora ili 'uzimanje tumora'.
GLP-1 receptor: GLP-1 izlučuju intestinalne L stanice i također ima inzulinotropni učinak ovisan o glukozi, pojačavajući sintezu i otpuštanje inzulina, inhibirajući izlučivanje glukagona i smanjujući izlaz glukoze iz jetre. GLP-1 također odgađa pražnjenje želuca, povećava sitost i time smanjuje unos hrane. Ima zaštitne i proliferativne učinke na beta stanice gušterače, pomažući u održavanju funkcije gušterače.
3. GC receptor:
Nakon vezanja na GC receptor, glukagon primarno djeluje na jetru potičući glikogenolizu i glukoneogenezu, čime se podiže razina glukoze u krvi. U metabolizmu lipida, potiče lipolizu, povećavajući oslobađanje i oksidaciju masnih kiselina za energiju. U normalnim fiziološkim uvjetima, izlučivanje glukagona je inhibirano kada razina glukoze u krvi poraste kako bi se održala ravnoteža glukoze.
(2) Prednosti trostrukog agonističkog djelovanja
Kao trostruki agonist, GLP-3 može istovremeno aktivirati ova tri receptora, ispoljavajući sinergističke učinke. Aktiviranjem GIP i GLP-1 receptora, pojačava lučenje inzulina ovisno o glukozi, učinkovitije snižavajući razinu glukoze u krvi. Povećana sitost i odgođeno pražnjenje želuca izazvano aktivacijom GLP-1 receptora, zajedno s lipolizom potaknutom aktivacijom GC receptora, zajedno doprinose kontroli težine. Ovaj višeciljani mehanizam djelovanja omogućuje cjelovitiju regulaciju različitih patofizioloških procesa povezanih s metaboličkim bolestima.
Mehanizam djelovanja GLP-3 u metaboličkim bolestima
Metaboličke bolesti su klasa stanja uzrokovanih poremećajima u metaboličkim procesima unutar tijela, uključujući uobičajena stanja kao što su metabolizam, pretilost i nealkoholna masna bolest jetre. GLP-3 ispoljava svoje učinke na ove metaboličke bolesti kroz svoja jedinstvena svojstva trostrukog agonista.
(1) Mehanizam djelovanja kod dijabetesa
Regulacija glukoze: GLP-3 aktivira GIP i GLP-1 receptore, pojačavajući lučenje inzulina ovisno o glukozi. Kada razina glukoze u krvi poraste, ona učinkovitije stimulira beta stanice gušterače na lučenje inzulina, promičući unos i korištenje glukoze, čime se snižava razina glukoze u krvi. Inhibicijom izlučivanja glukagona i smanjenjem proizvodnje glukoze iz jetre dodatno stabilizira razinu glukoze u krvi. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala pacijente s metabolizmom tipa 2, liječenje GLP-3 rezultiralo je značajnim smanjenjem razine glukoze u krvi natašte i nakon jela.
Zaštita beta stanica gušterače: Aktivacija GLP-1 receptora ne samo da potiče izlučivanje inzulina, već također ima zaštitni i proliferativni učinak na beta stanice gušterače. GLP-3 to može postići kontinuiranom aktivacijom GLP-1 receptora, usporavanjem apoptoze beta stanica, povećanjem njihovog broja i funkcije, čime se poboljšava kapacitet lučenja inzulina i dugoročno održava stabilna razina glukoze u krvi.
(2) Mehanizam djelovanja kod pretilosti
Regulacija unosa energije: GLP-3 aktivira GLP-1 receptore, odgađajući pražnjenje želuca, produžujući vrijeme zadržavanja hrane u želucu, povećavajući osjećaj sitosti i smanjujući unos hrane. Može djelovati na središnji živčani sustav kako bi regulirao neurotransmitere povezane s apetitom, poput inhibicije otpuštanja oreksina, daljnjeg smanjenja apetita i time kontrole unosa energije.
Povećana potrošnja energije: Aktivacija GC receptora potiče lipolizu, povećavajući otpuštanje i oksidaciju masnih kiselina za proizvodnju energije. Oksidacija masnih kiselina daje tijelu energiju, smanjuje skladištenje masti i pomaže u mršavljenju. Aktivacija GIP receptora također sudjeluje u regulaciji energetskog metabolizma, povećavajući potrošnju energije.
Slika 2 RETA tretman smanjuje tjelesnu težinu i masnoću, poboljšava glukozu u krvi natašte. a Prijavljen je postotak promjena tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost. b Bijelo masno tkivo epididimisa izvagano je na krajnjoj točki i normalizirano na ukupnu tjelesnu težinu. c Glukoza u krvi natašte je kvantificirana na početku i tijekom studije u naznačenim vremenskim točkama do krajnje točke.
(3) Mehanizam djelovanja kod nealkoholne masne bolesti jetre
Poboljšan metabolizam lipida u jetri: GLP-3 aktivira GC receptor, pospješujući razgradnju i β-oksidaciju masti u jetri, čime se smanjuje nakupljanje masti u jetri. Aktivacija GIP i GLP-1 receptora može regulirati ekspresiju gena povezanih s metabolizmom lipida u jetri, regulirajući ekspresiju prijenosnika masnih kiselina i oksidaza masnih kiselina, čime se potiče unos i oksidacija masnih kiselina i dodatno poboljšava metabolizam lipida u jetri.
Poboljšana osjetljivost na inzulin: Dok poboljšava regulaciju glukoze i povećava izlučivanje inzulina, GLP-3 može povećati osjetljivost jetre na inzulin aktiviranjem GLP-1 receptora. Povećana osjetljivost na inzulin pojačava odgovor jetre na inzulin, bolje inhibirajući izlučivanje glukoze iz jetre, smanjujući de novo sintezu masnih kiselina i time ublažavajući steatozu jetre.
Primjena i učinci GLP-3 u metaboličkim bolestima
(1) Primjena u dijabetesu
Učinci kontrole glikemije: GLP-3 pokazuje značajne učinke kontrole glikemije kod pacijenata s metabolizmom tipa 2. Prema podacima, pacijenti liječeni GLP-3 pokazali su značajno smanjenje razine hemoglobina A1c (HbA1c). U randomiziranom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo 353 bolesnika s metabolizmom tipa 2, razine HbA1c u skupini koja je primala GLP-3 smanjile su se za 1,64% u odnosu na početnu vrijednost, dok nije bilo značajne promjene u skupini koja je primala placebo.
Usporedba s drugim lijekovima: U usporedbi s tradicionalnim antidijabeticima kao što su metformin ili agonisti GLP-1 receptora, GLP-3 pokazuje superiorne učinke kontrole glukoze u krvi.
(2) Primjena kod pretilosti
Učinci gubitka težine: GLP-3 pokazuje značajnu učinkovitost u liječenju pretilosti. U kliničkim ispitivanjima koja su ciljala na odrasle pretile pacijente, primijećen je značajan gubitak težine nakon 48 tjedana liječenja različitim dozama GLP-3. U jednom ispitivanju, pacijenti liječeni dozom GLP-3 od 12 mg doživjeli su prosječan gubitak težine od 24,2% nakon 48 tjedana, u usporedbi sa samo 2,1% u placebo skupini. Dodatno, 83% sudionika u skupini koja je primala visoke doze postiglo je gubitak težine od 15% ili više, što je daleko više od stope od 2% u skupini koja je primala placebo.
Dugoročni učinci: GLP-3 dobro održava učinke mršavljenja tijekom cijelog razdoblja liječenja. Ovo sugerira da dugotrajna uporaba može pomoći u održavanju stabilne težine i spriječiti ponovno dobivanje na težini, što je korisno za dugoročno liječenje pretilosti.
(3) Primjena kod nealkoholne masne bolesti jetre
Smanjenje masnoće u jetri: U bolesnika s bolešću masne jetre povezanom s metaboličkom disfunkcijom i udjelom masnoće u jetri ≥10%, liječenje GLP-3 rezultiralo je značajnim smanjenjem sadržaja masnoće u jetri. U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, nakon 24 tjedna, sadržaj masti u jetri smanjio se za 81,4% i 82,4% u odnosu na početnu vrijednost u skupinama koje su primale dozu od 8 mg odnosno 12 mg, dok se u skupini koja je primala placebo povećao za samo 0,3%.
Prednosti i potencijal trostrukog agonista
GLP-3 sveobuhvatno regulira višestruke patofiziološke putove metaboličkih bolesti istovremenom aktivacijom GIP, GLP-1 i GC receptora. Od kontrole glukoze u krvi, upravljanja tjelesnom težinom do poboljšanog metabolizma lipida u jetri, ovaj višeciljani mehanizam djelovanja teoretski nudi sveobuhvatniju korekciju metaboličkih poremećaja u usporedbi s lijekovima s jednim ciljem, pokazujući potencijal za rješavanje složene etiologije metaboličkih bolesti. Postojeći podaci kliničkih ispitivanja pokazuju da je GLP-3 postigao značajne učinke u liječenju metaboličkih bolesti kao što su metabolizam, pretilost i nealkoholna masna bolest jetre.
Zaključak
Kao novi trostruki agonist, GLP-3 obećava liječenje metaboličkih bolesti.
Izvori
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges [J]. Lijekovi, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Pregled ispitivanog lijeka GLP-3, novog trostrukog agonista za liječenje pretilosti [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Učinkovitost GLP-3 za smanjenje tjelesne težine i njegovi kardiometabolički učinci kod odraslih: sustavni pregled i meta-analiza [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonist trostrukog hormonskog receptora GLP-3 za pretilost - ispitivanje faze 2 [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Je li GLP-3 (LY3437943), GLP-1, GIP i agonist receptora glukagona korak naprijed u liječenju metabolizma i pretilosti? [J]. Stručno mišljenje o ispitivanim lijekovima, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
