Авторы: Cocer Peptides 
18 күн бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Үштік агонистерге шолу
Соңғы жылдары метаболикалық аурулардың патогенезін зерттеудің тереңдеуімен көптеген гормондық рецепторларға бағытталған көп мақсатты агонисттік препараттарды жасау өзекті тақырыпқа айналды. GLP-3 – глюкозаға тәуелді инсулинотропты полипептид (GIP), глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) және глюкагон (GC) рецепторларының жаңа үштік агонисті.
(1) Гормондық рецепторлардың функцияларының физиологиялық негіздері
GIP рецепторы: GIP - бұл аш ішектегі К жасушалары шығаратын, тамақтан кейін тез шығарылатын ішек инсулинін шығаратын гормон. GIP рецепторларымен байланысқаннан кейін GIP инсулин секрециясын ынталандырады және бұл ынталандырушы әсер глюкозаға тәуелді, яғни қандағы глюкоза деңгейі жоғарылаған сайын GIP қандағы глюкозаның тұрақты деңгейін ұстап тұруға көмектесетін инсулин секрециялық әсерін күшейтеді. Сонымен қатар, GIP липидтер алмасуын реттеуге қатысады, адипоциттердің дифференциациясына және липидтердің жинақталуына әсер етеді.
1-сурет. RETA немесе SEMA емі дене салмағын азайтады және аш қарынға қан глюкозасын жақсартады.a Дене салмағының бастапқы деңгейден пайыздық өзгерістері туралы хабарланады. b, Эпидидимальды ақ май тінінің салмағы соңғы нүктеде сандық түрде анықталды. c Аш қарынға қан глюкозасының мөлшері бастапқы деңгейде және зерттеу барысында соңғы нүктеге дейін көрсетілген уақыт нүктелерінде анықталды. d Ісіктің тартылуы немесе 'ісіктің алынуы' туралы хабарланады.
GLP-1 рецепторы: GLP-1 ішек L жасушаларымен шығарылады, сонымен қатар глюкозаға тәуелді инсулинотропты әсерге ие, инсулин синтезі мен шығарылуын жақсартады, глюкагон секрециясын тежейді және бауырдан глюкозаның шығарылуын азайтады. GLP-1 сонымен қатар асқазанның босатылуын кешіктіреді, қанықтыруды арттырады және осылайша тағамды тұтынуды азайтады. Ол ұйқы безінің бета жасушаларына қорғаныш және пролиферативті әсер етеді, ұйқы безінің жұмысын сақтауға көмектеседі.
3. GC рецепторы:
GC рецепторларымен байланысқаннан кейін глюкагон ең алдымен гликогенолиз мен глюконеогенезді ынталандыру арқылы бауырға әсер етеді, осылайша қандағы глюкоза деңгейін жоғарылатады. Липидтер алмасуында ол липолизге ықпал етеді, энергия үшін май қышқылдарының бөлінуін және тотығуын арттырады. Қалыпты физиологиялық жағдайларда глюкоза тепе-теңдігін сақтау үшін қандағы глюкоза деңгейі көтерілгенде глюкагон секрециясы тежеледі.
(2) Үштік агонисттік әрекеттің артықшылықтары
Үштік агонист ретінде GLP-3 синергетикалық әсер ете отырып, осы үш рецепторды бір уақытта белсендіре алады. GIP және GLP-1 рецепторларын белсендіру арқылы глюкозаға тәуелді инсулин секрециясын күшейтеді, қандағы глюкоза деңгейін тиімдірек төмендетеді. GLP-1 рецепторларының белсендірілуінен туындаған қанықтылықтың жоғарылауы және асқазанның кешігуі, сонымен қатар GC рецепторларының белсендірілуімен ықпал ететін липолиз бірге салмақты басқаруға ықпал етеді. Бұл көп мақсатты әсер ету механизмі метаболикалық аурулармен байланысты әртүрлі патофизиологиялық процестерді неғұрлым толық реттеуді қамтамасыз етеді.
Метаболикалық аурулардағы GLP-3 әсер ету механизмі
Метаболикалық аурулар - бұл организмдегі метаболикалық процестердің бұзылуынан туындаған жағдайлар класы, соның ішінде метаболизм, семіздік және алкогольсіз майлы бауыр ауруы сияқты жалпы жағдайлар. GLP-3 осы метаболикалық ауруларға өзінің бірегей үштік агонистік қасиеттері арқылы әсер етеді.
(1) Қант диабетіндегі әсер ету механизмі
Глюкозаның реттелуі: GLP-3 GIP және GLP-1 рецепторларын белсендіреді, глюкозаға тәуелді инсулин секрециясын күшейтеді. Қандағы глюкоза деңгейі көтерілгенде, ол ұйқы безінің бета жасушаларын инсулин шығаруға тиімдірек ынталандырады, глюкозаны қабылдауды және пайдалануды ынталандырады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді. Глюкагон секрециясын тежеу және бауырдағы глюкозаның шығуын азайту арқылы қандағы глюкоза деңгейін одан әрі тұрақтандырады. 2 типті метаболизмі бар емделушілерді қамтитын клиникалық зерттеулерде GLP-3 емі аш қарынға және тамақтан кейінгі қандағы глюкоза деңгейлерінің айтарлықтай төмендеуіне әкелді.
Ұйқы безінің бета жасушаларын қорғау: GLP-1 рецепторының белсендірілуі инсулин секрециясына ықпал етіп қана қоймайды, сонымен қатар ұйқы безінің бета жасушаларына қорғаныс және пролиферативті әсер етеді. GLP-3 бұған GLP-1 рецепторын үздіксіз белсендіру, бета-жасуша апоптозын бәсеңдету, олардың саны мен қызметін арттыру, осылайша инсулин секреция қабілетін жақсарту және ұзақ мерзімді кезеңде қандағы глюкозаның тұрақты деңгейін ұстап тұру арқылы қол жеткізе алады.
(2) Семіздік кезіндегі әсер ету механизмі
Энергияны қабылдауды реттеу: GLP-3 GLP-1 рецепторларын белсендіреді, асқазанның босатылуын кешіктіреді, асқазанда тағамның сақталуын ұзартады, қанықтыруды арттырады және тағамды тұтынуды азайтады. Ол орталық жүйке жүйесіне тәбетпен байланысты нейротрансмиттерлерді реттеу үшін әрекет ете алады, мысалы, орексиннің шығарылуын тежеу, тәбетті одан әрі азайту және осылайша энергия тұтынуды бақылау.
Энергия шығынының артуы: GC рецепторының белсендірілуі липолизге ықпал етеді, энергия өндіру үшін май қышқылдарының бөлінуін және тотығуын арттырады. Май қышқылдарының тотығуы денені қуатпен қамтамасыз етеді, майдың жиналуын азайтады және салмақ жоғалтуға көмектеседі. GIP рецепторын белсендіру сонымен қатар энергия шығынын арттыра отырып, энергия алмасуын реттеуге қатысады.
2-сурет RETA емі дене салмағын және майлануды азайтады, аш қарынға қандағы глюкозаны жақсартады. a Бастапқыдан дене салмағының пайыздық өзгерістері туралы хабарланады. b Эпидидимальды ақ май тінінің соңғы нүктесінде өлшеніп, жалпы дене салмағына қалыпқа келтірілді. c Аш қарынға қан глюкозасының мөлшері бастапқы деңгейде және зерттеу барысында соңғы нүктеге дейін көрсетілген уақыт нүктелерінде анықталды.
(3) Бауырдың алкогольсіз май ауруы кезіндегі әсер ету механизмі
Бауырдағы липидтер алмасуының жақсаруы: GLP-3 бауырдағы майдың ыдырауы мен β-тотығуына ықпал ететін GC рецепторын белсендіреді, осылайша бауырда майдың жиналуын азайтады. GIP және GLP-1 рецепторларының белсендірілуі бауырдағы липидтер алмасуына қатысты гендердің экспрессиясын реттей алады, май қышқылдарының тасымалдаушылары мен май қышқылдары оксидазаларының экспрессиясын жоғарылатады, осылайша май қышқылының сіңірілуі мен тотығуына ықпал етеді және бауырдағы липидтер алмасуын одан әрі жақсартады.
Инсулинге сезімталдықтың жоғарылауы: глюкозаның реттелуін жақсарту және инсулин секрециясын арттыру кезінде GLP-3 GLP-1 рецепторларын белсендіру арқылы бауыр инсулинінің сезімталдығын арттыруы мүмкін. Инсулинге сезімталдықтың жоғарылауы бауырдың инсулинге реакциясын күшейтеді, бауырдағы глюкозаның шығарылуын жақсы тежейді, май қышқылының жаңа синтезін азайтады және осылайша бауыр стеатозын жеңілдетеді.
Метаболикалық аурулардағы GLP-3 қолдану және әсері
(1) Қант диабетіндегі қолданбалар
Лицемиялық бақылау әсерлері: GLP-3 2 типті метаболизмі бар емделушілерде айтарлықтай гликемиялық бақылау әсерін көрсетеді. Мәліметтерге сәйкес, GLP-3 қабылдаған емделушілерде гемоглобин A1c (HbA1c) деңгейінің айтарлықтай төмендеуі байқалды. 2 типті метаболизмі бар 353 емделуші қатысқан рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде GLP-3 емдеу тобындағы HbA1c деңгейлері бастапқы деңгейден 1,64%-ға төмендеді, ал плацебо тобында айтарлықтай өзгеріс болған жоқ.
Басқа препараттармен салыстыру: метформин немесе GLP-1 рецепторларының агонистері сияқты дәстүрлі диабетке қарсы препараттармен салыстырғанда, GLP-3 қандағы глюкозаны бақылаудың жоғары әсерлерін көрсетеді.
(2) Семіздікте қолдану
Салмақ жоғалту әсерлері: GLP-3 семіздікті емдеуде айтарлықтай тиімділікті көрсетеді. Ересек семіздікке шалдыққан емделушілерге бағытталған клиникалық зерттеулерде GLP-3 әртүрлі дозаларымен емдеудің 48 аптасынан кейін салмақтың айтарлықтай төмендеуі байқалды. Бір сынақта 12 мг GLP-3 дозасын қабылдаған емделушілерде 48 аптадан кейін плацебо тобындағы 2,1% ғана салмақпен салыстырғанда орташа салмақ жоғалту 24,2%-ды құрады. Сонымен қатар, жоғары дозалар тобына қатысушылардың 83% -ы 15% немесе одан да көп салмақ жоғалтуға қол жеткізді, бұл плацебо тобындағы 2% көрсеткіштен әлдеқайда жоғары.
Ұзақ мерзімді әсерлері: GLP-3 емдеу кезеңінде салмақ жоғалту әсерін жақсы сақтайды. Бұл ұзақ мерзімді пайдалану тұрақты салмақты сақтауға және салмақтың қалпына келуіне жол бермеуге көмектесетінін көрсетеді, бұл семіздікпен ұзақ мерзімді басқару үшін пайдалы.
(3) Бауырдың алкогольсіз майлы ауруларында қолдану
Бауыр майының азаюы: метаболикалық дисфункциямен байланысты бауырдың майлы ауруы және бауыр майының мөлшері ≥10% пациенттерде GLP-3 емдеу бауыр майының айтарлықтай төмендеуіне әкелді. Рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын зерттеуде 24 аптада бауыр майының мөлшері 8 мг және 12 мг доза топтарында бастапқы деңгейден сәйкесінше 81,4%-ға және 82,4%-ға төмендеді, ал плацебо тобы тек 0,3%-ға өсті.
Үштік агонисттің артықшылықтары мен әлеуеті
GLP-3 GIP, GLP-1 және GC рецепторларын бір уақытта белсендіру арқылы метаболикалық аурулардың көптеген патофизиологиялық жолдарын жан-жақты реттейді. Қандағы глюкозаны бақылаудан, салмақты басқарудан, бауырдағы липидтер алмасуын жақсартуға дейін, бұл көп мақсатты әсер ету механизмі метаболикалық аурулардың күрделі этиологиясын шешудің әлеуетін көрсете отырып, бір мақсатты препараттармен салыстырғанда метаболикалық бұзылуларды теориялық тұрғыдан кешенді түрде түзетуді ұсынады. Қолданыстағы клиникалық зерттеулер деректері GLP-3 метаболизм, семіздік және алкогольсіз майлы бауыр ауруы сияқты метаболикалық ауруларды емдеуде маңызды әсерге қол жеткізгенін көрсетеді.
Қорытынды
Жаңа үштік агонист ретінде GLP-3 метаболикалық ауруларды емдеуге уәде береді.
Дереккөздер
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Метаболикалық ауруларға арналған полиагонисттік фармакотерапия: үміттер мен жаңа қиындықтар[J]. Есірткі, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Зерттеуге арналған GLP-3 препаратына шолу, семіздікті емдеуге арналған жаңа үштік агонист агенті[J]. Еуропалық клиникалық фармакология журналы, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, т.б. 7792 Салмақ азайту үшін GLP-3 тиімділігі және оның ересектер арасындағы кардиометаболикалық әсерлері: жүйелі шолу және мета-талдау[J]. Эндокриндік қоғам журналы, 2024,8 (Қосымша_1): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, т.б. Семіздікке арналған GLP-3 үштік гормон-рецепторлы агонист – 2 фазалық сынақ[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. GLP-1, GIP және глюкагон рецепторларының агонисі GLP-3 (LY3437943) метаболизм мен семіздікті емдеудегі алға қадам ба?[J]. Тергеу есірткілері туралы сарапшының пікірі, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Тек зерттеуге арналған өнім:
