By Cocer Peptides 
18일 전
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삼중 작용제 개요
최근 대사질환의 발병기전에 대한 연구가 심화되면서 다중 호르몬 수용체를 표적으로 하는 다중표적 작용제 개발이 화제가 되고 있다. GLP-3은 포도당 의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP), 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 및 글루카곤(GC) 수용체의 새로운 삼중 작용제입니다.
(1) 호르몬 수용체 기능의 생리학적 기초
GIP 수용체: GIP는 소장의 K 세포에서 분비되는 장 인슐린 분비 호르몬으로, 식사 후에 빠르게 방출됩니다. GIP 수용체에 결합하면 GIP는 인슐린 분비를 자극하며 이러한 자극 효과는 포도당에 따라 달라집니다. 즉, 혈당 수치가 상승함에 따라 GIP는 인슐린 분비 효과를 강화하여 안정적인 혈당 수치를 유지하는 데 도움을 줍니다. 또한 GIP는 지질 대사 조절에 참여하여 지방세포 분화 및 지질 축적에 영향을 줍니다.
그림 1. RETA 또는 SEMA 치료는 체중을 감소시키고 공복 혈당을 개선합니다.a 기준선 대비 체중 변화율이 보고됩니다. b, 부고환 백색 지방 조직의 무게는 끝점에서 정량화되었습니다. c 공복 혈당은 기준 시점과 연구 전반에 걸쳐 표시된 시점에서 종말점까지 정량화되었습니다. d 종양 생착 또는 '종양 흡수'가 보고됩니다.
GLP-1 수용체: GLP-1은 장 L 세포에서 분비되며 또한 포도당 의존성 인슐린 친화 효과가 있어 인슐린 합성 및 방출을 강화하고 글루카곤 분비를 억제하며 간 포도당 생산량을 감소시킵니다. GLP-1은 또한 위 배출을 지연시키고 포만감을 증가시켜 음식 섭취를 줄입니다. 췌장 베타세포를 보호하고 증식시키는 효과가 있어 췌장 기능을 유지하는데 도움을 줍니다.
3. GC 수용체:
글루카곤은 GC 수용체에 결합한 후 글리코겐 분해와 포도당 신생합성을 촉진하여 주로 간에 작용하여 혈당 수치를 높입니다. 지질 대사에서는 지방 분해를 촉진하여 에너지로 사용되는 지방산의 방출과 산화를 증가시킵니다. 정상적인 생리학적 조건에서 혈당 균형을 유지하기 위해 혈당 수치가 상승하면 글루카곤 분비가 억제됩니다.
(2) Triple Agonist 작용의 장점
삼중 작용제로서 GLP-3는 이 세 가지 수용체를 동시에 활성화하여 시너지 효과를 발휘할 수 있습니다. GIP와 GLP-1 수용체를 활성화시켜 포도당 의존성 인슐린 분비를 강화시켜 혈당치를 더욱 효과적으로 낮추는 역할을 합니다. GLP-1 수용체 활성화에 의해 유발된 포만감 증가 및 위 배출 지연은 GC 수용체 활성화에 의해 촉진된 지방 분해와 함께 전체적으로 체중 관리에 기여합니다. 이러한 다중 표적 작용 메커니즘은 대사 질환과 관련된 다양한 병태생리학적 과정에 대한 보다 포괄적인 조절을 제공합니다.
대사 질환에서 GLP-3의 작용 메커니즘
대사 질환은 신진대사, 비만, 비알코올성 지방간 질환과 같은 일반적인 질환을 포함하여 신체 내 대사 과정의 붕괴로 인해 발생하는 일련의 질환입니다. GLP-3는 독특한 삼중 작용제 특성을 통해 이러한 대사 질환에 효과를 발휘합니다.
(1) 당뇨병의 작용기전
포도당 조절: GLP-3는 GIP 및 GLP-1 수용체를 활성화하여 포도당 의존성 인슐린 분비를 향상시킵니다. 혈당 수치가 상승하면 췌장 베타 세포가 인슐린을 분비하도록 보다 효과적으로 자극하여 포도당 흡수 및 활용을 촉진하여 혈당 수치를 낮춥니다. 글루카곤 분비를 억제하고 간 포도당 생산량을 감소시킴으로써 혈당 수치를 더욱 안정화시킵니다. 제2형 대사 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 GLP-3 치료는 공복 혈당과 식후 혈당 수치를 모두 유의하게 감소시키는 결과를 가져왔습니다.
췌장 베타 세포 보호: GLP-1 수용체의 활성화는 인슐린 분비를 촉진할 뿐만 아니라 췌장 베타 세포를 보호하고 증식시키는 효과도 있습니다. GLP-3는 GLP-1 수용체를 지속적으로 활성화하고 베타 세포의 세포 사멸을 늦추며 베타 세포의 수와 기능을 증가시켜 인슐린 분비 능력을 향상시키고 장기적으로 안정적인 혈당 수준을 유지함으로써 이를 달성할 수 있습니다.
(2) 비만에 대한 작용기전
에너지 섭취 조절: GLP-3는 GLP-1 수용체를 활성화하여 위 배출을 지연시키고, 위에서 음식이 머무는 시간을 연장하고, 포만감을 증가시키며, 음식 섭취를 줄입니다. 오렉신의 방출을 억제하고 식욕을 더욱 감소시켜 에너지 섭취를 조절하는 등 식욕 관련 신경 전달 물질을 조절하기 위해 중추 신경계에 작용할 수 있습니다.
에너지 소비 증가: GC 수용체의 활성화는 지방 분해를 촉진하여 에너지 생산을 위한 지방산의 방출 및 산화를 증가시킵니다. 지방산의 산화는 신체에 에너지를 공급하고 지방 축적을 줄이며 체중 감소에 도움을 줍니다. GIP 수용체의 활성화는 에너지 대사 조절에도 참여하여 에너지 소비를 증가시킵니다.
그림 2 RETA 치료는 체중과 비만을 감소시키고 공복 혈당을 개선합니다. a 기준선 대비 체중 변화율이 보고됩니다. b 부고환 백색 지방 조직의 무게를 끝점에서 측정하고 총 체중으로 정규화했습니다. c 공복 혈당은 기준 시점과 연구 전반에 걸쳐 지시된 시점에서 종말점까지 정량화되었습니다.
(3) 비알코올성 지방간 질환에서의 작용기전
간 지질 대사 개선: GLP-3는 GC 수용체를 활성화하여 간에서 지방의 분해 및 β 산화를 촉진하여 간에 지방 축적을 감소시킵니다. GIP 및 GLP-1 수용체의 활성화는 간에서 지질 대사와 관련된 유전자의 발현을 조절하고 지방산 수송체 및 지방산 산화효소의 발현을 상향 조절하여 지방산 흡수 및 산화를 촉진하고 간 지질 대사를 더욱 향상시킬 수 있습니다.
향상된 인슐린 민감성: GLP-3는 포도당 조절을 개선하고 인슐린 분비를 증가시키는 동시에 GLP-1 수용체를 활성화하여 간 인슐린 민감성을 향상시킬 수 있습니다. 강화된 인슐린 민감성은 인슐린에 대한 간의 반응을 향상시켜 간 포도당 생산량을 더 잘 억제하고 새로운 지방산 합성을 감소시켜 간 지방증을 완화시킵니다.
대사질환에 대한 GLP-3의 적용 및 효과
(1) 당뇨병에서의 적용
혈당 조절 효과: GLP-3는 제2형 대사가 있는 환자에서 상당한 혈당 조절 효과를 보여줍니다. 데이터에 따르면, GLP-3로 치료받은 환자들은 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수치가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 제2형 대사질환 환자 353명을 대상으로 한 무작위대조시험에서 GLP-3 치료군의 당화혈색소(HbA1c) 수치는 기준치보다 1.64% 감소한 반면, 위약군에서는 유의미한 변화가 없었다.
다른 약물과의 비교: GLP-3는 메트포르민, GLP-1 수용체 작용제 등 기존 당뇨병 치료제와 비교하여 우수한 혈당 조절 효과를 나타냅니다.
(2) 비만에의 적용
체중 감소 효과: GLP-3는 비만 치료에 상당한 효능을 보여줍니다. 성인 비만 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 다양한 용량의 GLP-3를 48주 동안 투여한 후 상당한 체중 감소가 관찰되었습니다. 한 연구에서 GLP-3 12mg을 투여받은 환자들은 48주 후 평균 체중 감소가 24.2%인 반면, 위약군에서는 2.1%에 불과했습니다. 또한 고용량군 참가자의 83%가 15% 이상의 체중 감량을 달성해 위약군(2%)을 크게 웃돌았다.
장기 효과: GLP-3는 치료 기간 내내 체중 감량 효과를 잘 유지합니다. 이는 장기간 사용 시 안정적인 체중을 유지하고 체중의 회복을 방지하는데 도움이 되어 장기적인 비만 관리에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.
(3) 비알코올성 지방간 질환에서의 적용
간 지방 감소: 대사 장애 관련 지방간 질환이 있고 간 지방 함량이 10% 이상인 환자에서 GLP-3 치료는 간 지방 함량을 유의하게 감소시켰습니다. 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 24주차에 간 지방 함량은 8mg 및 12mg 투여군에서 기준선보다 각각 81.4% 및 82.4% 감소한 반면, 위약군에서는 0.3% 증가에 그쳤습니다.
Triple Agonist의 장점과 가능성
GLP-3는 GIP, GLP-1 및 GC 수용체를 동시에 활성화하여 대사 질환의 여러 병태생리학적 경로를 포괄적으로 조절합니다. 혈당 조절, 체중 관리, 간 지질 대사 개선에 이르기까지, 이 다중 표적 작용 메커니즘은 이론적으로 단일 표적 약물에 비해 대사 장애에 대한 보다 포괄적인 교정을 제공하여 대사 질환의 복잡한 병인을 해결할 수 있는 가능성을 보여줍니다. 기존 임상시험 데이터에서는 GLP-3가 대사질환, 비만, 비알코올성 지방간질환 등 대사질환 치료에 유의미한 효과를 보인 것으로 나타났다.
결론
새로운 삼중 작용제로서 GLP-3은 대사 질환 치료에 대한 가능성을 가지고 있습니다.
출처
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연구용으로만 사용 가능한 제품:
