מאת Cocer Peptides 
לפני 18 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית של אגוניסטים משולשים
בשנים האחרונות, עם העמקת המחקר בפתוגנזה של מחלות מטבוליות, הפכה פיתוחן של תרופות אגוניסטיות רב-מטרות המכוונות למספר קולטני הורמונים לנושא חם. GLP-3 הוא אגוניסט משולש חדש של קולטני הפוליפפטיד האינסולינוטרופי התלוי בגלוקוז (GIP), פפטיד דמוי גלוקגון-1 (GLP-1) וגלוקגון (GC).
(1) בסיס פיזיולוגי של תפקודי קולטן הורמונים
קולטן GIP: GIP הוא הורמון מפריש אינסולין מעי המופרש על ידי תאי K במעי הדק, ומשתחרר במהירות לאחר הארוחות. עם הקישור לקולטן ה-GIP, GIP ממריץ את הפרשת האינסולין, והאפקט המעורר הזה תלוי בגלוקוז, כלומר ככל שרמות הגלוקוז בדם עולות, ה-GIP מגביר את השפעת הפרשת האינסולין שלו, ועוזר לשמור על רמות גלוקוז יציבות בדם. בנוסף, GIP משתתף בוויסות חילוף החומרים של שומנים, משפיע על התמיינות אדיפוציטים והצטברות שומנים.
איור 1. טיפול ב-RETA או SEMA מפחית את משקל הגוף ומשפר את רמת הגלוקוז בדם בצום.א מדווחים אחוזי שינויים במשקל הגוף מהבסיס. ב, משקל רקמת שומן לבנה אפידידימלית הוכמת בנקודת הסיום. ג רמת הגלוקוז בדם בצום נכמתה בקו הבסיס ולאורך כל המחקר בנקודות הזמן המצוינות עד לנקודת הסיום. ד מדווחים על השתלת גידול או 'לקחת גידול'.
קולטן GLP-1: GLP-1 מופרש על ידי תאי L במעי ויש לו גם אפקט אינסולין-תלוי בגלוקוז, משפר את סינתזה ושחרור אינסולין, מעכב הפרשת גלוקגון ומפחית את תפוקת הגלוקוז בכבד. GLP-1 גם מעכב את ריקון הקיבה, מגביר את השובע, ובכך מפחית את צריכת המזון. יש לו השפעות הגנה ושגשוג על תאי בטא של הלבלב, המסייעים בשמירה על תפקוד הלבלב.
3. קולטן GC:
לאחר הקישור לקולטן GC, הגלוקגון פועל בעיקר על הכבד על ידי קידום גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה, ובכך מעלה את רמות הגלוקוז בדם. במטבוליזם של שומנים, הוא מקדם ליפוליזה, מגביר את השחרור והחמצון של חומצות שומן לאנרגיה. בתנאים פיזיולוגיים רגילים, הפרשת גלוקגון מעוכבת כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות כדי לשמור על איזון הגלוקוז.
(2) יתרונות הפעולה האגוניסטית המשולשת
כאגוניסט משולש, GLP-3 יכול להפעיל בו זמנית את שלושת הקולטנים הללו, תוך הפעלת השפעות סינרגיות. על ידי הפעלת קולטני GIP ו-GLP-1, הוא משפר את הפרשת האינסולין התלוי בגלוקוז, מוריד ביעילות רבה יותר את רמות הגלוקוז בדם. השובע המוגבר והעיכוב בריקון הקיבה המושרה על ידי הפעלת קולטן GLP-1, יחד עם הליפוליזה המקודמת על ידי הפעלת קולטן GC, תורמים ביחד לניהול המשקל. מנגנון פעולה רב ממוקד זה מספק ויסות מקיף יותר של תהליכים פתופיזיולוגיים שונים הקשורים למחלות מטבוליות.
מנגנון הפעולה של GLP-3 במחלות מטבוליות
מחלות מטבוליות הן סוג של מצבים הנגרמים על ידי שיבושים בתהליכים מטבוליים בגוף, כולל מצבים נפוצים כגון חילוף חומרים, השמנת יתר ומחלות כבד שומני לא אלכוהוליים. GLP-3 מפעיל את השפעותיו על מחלות מטבוליות אלו באמצעות תכונותיו הייחודיות של אגוניסט משולש.
(1) מנגנון פעולה בסוכרת
ויסות גלוקוז: GLP-3 מפעיל את קולטני GIP ו-GLP-1, ומשפר את הפרשת האינסולין התלוי בגלוקוז. כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות, זה ממריץ ביעילות רבה יותר את תאי הבטא של הלבלב להפריש אינסולין, מקדם ספיגת גלוקוז וניצול, ובכך מוריד את רמות הגלוקוז בדם. על ידי עיכוב הפרשת גלוקגון והפחתת תפוקת הגלוקוז בכבד, הוא מייצב עוד יותר את רמות הגלוקוז בדם. בניסויים קליניים שכללו מטופלים עם מטבוליזם מסוג 2, טיפול ב-GLP-3 הביא להפחתה משמעותית ברמות הגלוקוז בדם בצום וגם לאחר הארוחה.
הגנה על תאי בטא בלבלב: הפעלת הקולטן GLP-1 לא רק מקדמת הפרשת אינסולין אלא גם בעלת השפעה מגנה ושגשוג על תאי בטא בלבלב. GLP-3 עשוי להשיג זאת על ידי הפעלה מתמשכת של קולטן GLP-1, האטת אפופטוזיס של תאי בטא, הגדלת מספרם ותפקודם, ובכך לשפר את יכולת הפרשת האינסולין ושמירה על רמות גלוקוז יציבות בדם לטווח ארוך.
(2) מנגנון פעולה בהשמנת יתר
ויסות צריכת האנרגיה: GLP-3 מפעיל את קולטני ה-GLP-1, מעכב את ריקון הקיבה, מאריך את זמן השמירה של המזון בקיבה, מגביר את השובע ומפחית את צריכת המזון. זה יכול לפעול על מערכת העצבים המרכזית כדי לווסת נוירוטרנסמיטורים הקשורים לתיאבון, כגון עיכוב שחרור של אורקסין, הפחתת תיאבון נוספת, ובכך לשלוט בצריכת האנרגיה.
הוצאות אנרגיה מוגברת: הפעלת קולטן GC מקדמת ליפוליזה, מגבירה את השחרור והחמצון של חומצות שומן להפקת אנרגיה. החמצון של חומצות השומן מספק אנרגיה לגוף, מפחית את אחסון השומן ומסייע בירידה במשקל. הפעלת קולטן ה-GIP משתתפת גם בוויסות חילוף החומרים האנרגטי, ומגדילה את ההוצאה האנרגטית.
איור 2 טיפול RETA מפחית את משקל הגוף ואת השומן, משפר את הגלוקוז בדם בצום. מדווחים אחוזי שינויים במשקל הגוף מהבסיס. ב רקמת שומן לבנה אפידידימלית נשקללה בנקודת הסיום ונורמלה למשקל הגוף הכולל. ג רמת הגלוקוז בדם בצום נכמתה בקו הבסיס ולאורך כל המחקר בנקודות הזמן המצוינות עד לנקודת הסיום.
(3) מנגנון פעולה במחלת כבד שומני לא אלכוהולי
שיפור חילוף החומרים של שומנים בכבד: GLP-3 מפעיל את קולטן GC, מקדם פירוק וחמצון β של שומן בכבד, ובכך מפחית את הצטברות השומן בכבד. הפעלה של קולטני GIP ו-GLP-1 עשויה לווסת את הביטוי של גנים הקשורים למטבוליזם של שומנים בכבד, להגביר את הביטוי של טרנספורטרים של חומצות שומן וחומצות שומן אוקסידאזות, ובכך לקדם ספיגת חומצות שומן וחמצון, ולשפר עוד יותר את חילוף החומרים של שומנים בכבד.
רגישות מוגברת לאינסולין: תוך שיפור ויסות הגלוקוז והגברת הפרשת האינסולין, GLP-3 יכול לשפר את הרגישות לאינסולין בכבד על ידי הפעלת קולטני GLP-1. רגישות מוגברת לאינסולין משפרת את תגובת הכבד לאינסולין, מעכבת טוב יותר את תפוקת הגלוקוז בכבד, מפחיתה סינתזת חומצות שומן דה נובו, ובכך מקלה על סטאטוזיס בכבד.
יישומים והשפעות של GLP-3 במחלות מטבוליות
(1) יישומים בסוכרת
השפעות בקרה לייקמית: GLP-3 מדגים השפעות בקרה גליקמית משמעותיות בחולים עם מטבוליזם מסוג 2. על פי נתונים, חולים שטופלו ב-GLP-3 הפגינו ירידה משמעותית ברמות ההמוגלובין A1c (HbA1c). בניסוי אקראי מבוקר שכלל 353 חולים עם מטבוליזם מסוג 2, רמות ה-HbA1c בקבוצת הטיפול ב-GLP-3 ירדו ב-1.64% מהבסיס, בעוד שלא היה שינוי משמעותי בקבוצת הפלצבו.
השוואה לתרופות אחרות: בהשוואה לתרופות מסורתיות נגד סוכרת כגון מטפורמין או אגוניסטים לקולטן GLP-1, GLP-3 מפגין השפעות מעולות על בקרת רמת הסוכר בדם.
(2) יישום בהשמנת יתר
השפעות ירידה במשקל: GLP-3 מדגים יעילות משמעותית בטיפול בהשמנה. בניסויים קליניים המיועדים לחולים מבוגרים שמנים, נצפתה ירידה משמעותית במשקל לאחר 48 שבועות של טיפול במינונים שונים של GLP-3. בניסוי אחד, חולים שטופלו במינון של 12 מ'ג של GLP-3 חוו ירידה ממוצעת במשקל של 24.2% לאחר 48 שבועות, בהשוואה ל-2.1% בלבד בקבוצת הפלצבו. בנוסף, 83% מהמשתתפים בקבוצת המינון הגבוה השיגו ירידה במשקל של 15% או יותר, הרבה מעבר לשיעור של 2% בקבוצת הפלצבו.
השפעות ארוכות טווח: GLP-3 שומר היטב על השפעות הירידה במשקל לאורך כל תקופת הטיפול. זה מצביע על כך ששימוש ארוך טווח עשוי לעזור לשמור על משקל יציב ולמנוע עלייה במשקל, דבר המועיל לניהול ארוך טווח של השמנת יתר.
(3) יישום במחלת כבד שומני לא אלכוהולי
הפחתת שומן בכבד: בחולים עם מחלת כבד שומני הקשורה לתפקוד מטבולי ותכולת שומן בכבד ≥10%, הטיפול ב-GLP-3 הביא להפחתה משמעותית בתכולת השומן בכבד. בניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, לאחר 24 שבועות, תכולת השומן בכבד ירדה ב-81.4% וב-82.4% מהבסיס בקבוצות המינון של 8 מ'ג ו-12 מ'ג, בהתאמה, בעוד שקבוצת הפלצבו עלתה ב-0.3% בלבד.
היתרונות והפוטנציאל של האגוניסט המשולש
GLP-3 מווסת באופן מקיף מספר מסלולים פתופיזיולוגיים של מחלות מטבוליות על ידי הפעלת קולטני GIP, GLP-1 ו-GC בו זמנית. משליטה ברמת הגלוקוז בדם, ניהול משקל, ועד לשיפור חילוף החומרים של שומנים בכבד, מנגנון פעולה רב-מטרות זה מציע באופן תיאורטי תיקון מקיף יותר של הפרעות מטבוליות בהשוואה לתרופות חד-מטרה, ומוכיח פוטנציאל לטפל באטיולוגיה המורכבת של מחלות מטבוליות. נתוני ניסויים קליניים קיימים מראים ש-GLP-3 השיג השפעות משמעותיות בטיפול במחלות מטבוליות כגון חילוף חומרים, השמנת יתר ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי.
מַסְקָנָה
כאגוניסט משולש חדש, GLP-3 מחזיק בהבטחה לטיפול במחלות מטבוליות.
מקורות
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for מחלות מטבוליות: תקוות ואתגרים חדשים[J]. סמים, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. סקירה של תרופה מחקרית GLP-3, סוכן אגוניסט משולש חדש לטיפול בהשמנה[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 יעילות GLP-3 להפחתת משקל והשפעותיו הקרדיומטבוליות בקרב מבוגרים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. אגוניסט משולש-הורמון-רצפטור GLP-3 להשמנת יתר - ניסוי שלב 2[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. האם GLP-3 (LY3437943), אגוניסט לקולטן GLP-1, GIP וגלוקגון מהווה צעד קדימה בטיפול בחילוף חומרים והשמנה?[J]. חוות דעת מומחה בנושא סמים חקירתיים, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
