Oleh Cocer Peptida 
18 hari yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Ikhtisar Triple Agonis
Dalam beberapa tahun terakhir, dengan semakin dalamnya penelitian tentang patogenesis penyakit metabolik, pengembangan obat agonis multi-target yang menargetkan banyak reseptor hormon telah menjadi topik hangat. GLP-3 adalah agonis rangkap tiga baru dari polipeptida insulinotropik (GIP) yang bergantung pada glukosa, reseptor glukagon-like peptida-1 (GLP-1), dan glukagon (GC).
(1) Dasar Fisiologis Fungsi Reseptor Hormon
Reseptor GIP: GIP adalah hormon pensekresi insulin usus yang disekresikan oleh sel K di usus kecil, dilepaskan dengan cepat setelah makan. Setelah berikatan dengan reseptor GIP, GIP menstimulasi sekresi insulin, dan efek stimulasi ini bergantung pada glukosa, yang berarti bahwa ketika kadar glukosa darah meningkat, GIP meningkatkan efek sekresi insulin, membantu menjaga kestabilan kadar glukosa darah. Selain itu, GIP berpartisipasi dalam regulasi metabolisme lipid, mempengaruhi diferensiasi adiposit dan akumulasi lipid.
Gambar 1. Pengobatan RETA atau SEMA mengurangi berat badan dan meningkatkan glukosa darah puasa.a Persen perubahan berat badan dari awal dilaporkan. b, Berat jaringan adiposa putih epididimis diukur pada titik akhir. c Glukosa darah puasa diukur pada awal dan selama penelitian pada titik waktu yang ditentukan hingga titik akhir. d Pencangkokan tumor atau 'pengambilan tumor' dilaporkan.
Reseptor GLP-1: GLP-1 disekresi oleh sel L usus dan juga memiliki efek insulinotropik yang bergantung pada glukosa, meningkatkan sintesis dan pelepasan insulin, menghambat sekresi glukagon, dan mengurangi keluaran glukosa hati. GLP-1 juga menunda pengosongan lambung, meningkatkan rasa kenyang, sehingga mengurangi asupan makanan. Ia memiliki efek perlindungan dan proliferasi pada sel beta pankreas, membantu menjaga fungsi pankreas.
3. Reseptor GC:
Setelah berikatan dengan reseptor GC, glukagon terutama bekerja pada hati dengan mendorong glikogenolisis dan glukoneogenesis, sehingga meningkatkan kadar glukosa darah. Dalam metabolisme lipid, ia mendorong lipolisis, meningkatkan pelepasan dan oksidasi asam lemak untuk energi. Dalam kondisi fisiologis normal, sekresi glukagon dihambat ketika kadar glukosa darah meningkat untuk menjaga keseimbangan glukosa.
(2) Keuntungan Aksi Triple Agonis
Sebagai agonis rangkap tiga, GLP-3 secara bersamaan dapat mengaktifkan ketiga reseptor ini, memberikan efek sinergis. Dengan mengaktifkan reseptor GIP dan GLP-1, ini meningkatkan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa, sehingga lebih efektif menurunkan kadar glukosa darah. Peningkatan rasa kenyang dan penundaan pengosongan lambung yang disebabkan oleh aktivasi reseptor GLP-1, bersama dengan lipolisis yang dipicu oleh aktivasi reseptor GC, secara kolektif berkontribusi terhadap pengelolaan berat badan. Mekanisme aksi multitarget ini memberikan regulasi yang lebih komprehensif dari berbagai proses patofisiologis yang terkait dengan penyakit metabolik.
Mekanisme Kerja GLP-3 pada Penyakit Metabolik
Penyakit metabolik adalah suatu kelompok kondisi yang disebabkan oleh gangguan proses metabolisme dalam tubuh, termasuk kondisi umum seperti metabolisme, obesitas, dan penyakit hati berlemak non-alkohol. GLP-3 memberikan efeknya pada penyakit metabolik ini melalui sifat triple agonisnya yang unik.
(1) Mekanisme Aksi pada Diabetes
Regulasi Glukosa: GLP-3 mengaktifkan reseptor GIP dan GLP-1, meningkatkan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa. Ketika kadar glukosa darah meningkat, hal ini lebih efektif merangsang sel beta pankreas untuk mensekresi insulin, meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa, sehingga menurunkan kadar glukosa darah. Dengan menghambat sekresi glukagon dan mengurangi keluaran glukosa hati, ini selanjutnya menstabilkan kadar glukosa darah. Dalam uji klinis yang melibatkan pasien dengan metabolisme tipe 2, pengobatan GLP-3 menghasilkan penurunan yang signifikan pada kadar glukosa darah puasa dan postprandial.
Perlindungan sel beta pankreas: Aktivasi reseptor GLP-1 tidak hanya meningkatkan sekresi insulin tetapi juga memiliki efek perlindungan dan proliferasi pada sel beta pankreas. GLP-3 dapat mencapai hal ini dengan terus mengaktifkan reseptor GLP-1, memperlambat apoptosis sel beta, meningkatkan jumlah dan fungsinya, sehingga meningkatkan kapasitas sekresi insulin dan menjaga kestabilan kadar glukosa darah dalam jangka panjang.
(2) Mekanisme aksi pada obesitas
Pengaturan asupan energi: GLP-3 mengaktifkan reseptor GLP-1, menunda pengosongan lambung, memperpanjang waktu retensi makanan di lambung, meningkatkan rasa kenyang, dan mengurangi asupan makanan. Ia dapat bekerja pada sistem saraf pusat untuk mengatur neurotransmiter yang berhubungan dengan nafsu makan, seperti menghambat pelepasan orexin, selanjutnya mengurangi nafsu makan, dan dengan demikian mengendalikan asupan energi.
Peningkatan Pengeluaran Energi: Aktivasi reseptor GC mendorong lipolisis, meningkatkan pelepasan dan oksidasi asam lemak untuk produksi energi. Oksidasi asam lemak memberikan energi bagi tubuh, mengurangi penyimpanan lemak, dan membantu penurunan berat badan. Aktivasi reseptor GIP juga berperan dalam regulasi metabolisme energi, sehingga meningkatkan pengeluaran energi.
Gambar 2 Pengobatan RETA mengurangi berat badan dan lemak, meningkatkan glukosa darah puasa. a Persen perubahan berat badan dari awal dilaporkan. b Jaringan adiposa putih epididimis ditimbang pada titik akhir dan dinormalisasi menjadi berat badan total. c Glukosa darah puasa diukur pada awal dan selama penelitian pada titik waktu yang ditentukan hingga titik akhir.
(3) Mekanisme kerja pada penyakit hati berlemak non-alkohol
Peningkatan metabolisme lipid hati: GLP-3 mengaktifkan reseptor GC, mendorong pemecahan dan oksidasi β lemak di hati, sehingga mengurangi akumulasi lemak di hati. Aktivasi reseptor GIP dan GLP-1 dapat mengatur ekspresi gen yang berhubungan dengan metabolisme lipid di hati, meningkatkan ekspresi transporter asam lemak dan oksidase asam lemak, sehingga meningkatkan penyerapan dan oksidasi asam lemak, dan selanjutnya meningkatkan metabolisme lipid hati.
Peningkatan sensitivitas insulin: Sambil meningkatkan regulasi glukosa dan meningkatkan sekresi insulin, GLP-3 dapat meningkatkan sensitivitas insulin hati dengan mengaktifkan reseptor GLP-1. Peningkatan sensitivitas insulin meningkatkan respons hati terhadap insulin, menghambat keluaran glukosa hati dengan lebih baik, mengurangi sintesis asam lemak de novo, dan dengan demikian mengurangi steatosis hati.
Aplikasi dan Efek GLP-3 pada Penyakit Metabolik
(1) Penerapan pada Diabetes
Efek Kontrol Lycemic: GLP-3 menunjukkan efek kontrol glikemik yang signifikan pada pasien dengan metabolisme tipe 2. Menurut data, pasien yang diobati dengan GLP-3 menunjukkan penurunan kadar hemoglobin A1c (HbA1c) yang signifikan. Dalam uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan 353 pasien dengan metabolisme tipe 2, kadar HbA1c pada kelompok pengobatan GLP-3 menurun sebesar 1,64% dari awal, sedangkan tidak ada perubahan signifikan pada kelompok plasebo.
Perbandingan dengan Obat Lain: Dibandingkan dengan obat antidiabetes tradisional seperti metformin atau agonis reseptor GLP-1, GLP-3 menunjukkan efek kontrol glukosa darah yang lebih unggul.
(2) Penerapan pada obesitas
Efek penurunan berat badan: GLP-3 menunjukkan kemanjuran yang signifikan dalam pengobatan obesitas. Dalam uji klinis yang menargetkan pasien dewasa obesitas, penurunan berat badan yang signifikan diamati setelah 48 minggu pengobatan dengan dosis GLP-3 yang berbeda. Dalam satu percobaan, pasien yang diobati dengan GLP-3 dosis 12mg mengalami penurunan berat badan rata-rata 24,2% setelah 48 minggu, dibandingkan dengan hanya 2,1% pada kelompok plasebo. Selain itu, 83% peserta dalam kelompok dosis tinggi mencapai penurunan berat badan sebesar 15% atau lebih, jauh melebihi angka 2% pada kelompok plasebo.
Efek Jangka Panjang: GLP-3 mempertahankan efek penurunan berat badan dengan baik selama masa pengobatan. Hal ini menunjukkan bahwa penggunaan jangka panjang dapat membantu menjaga kestabilan berat badan dan mencegah kenaikan kembali berat badan, sehingga bermanfaat dalam pengelolaan obesitas dalam jangka panjang.
(3) Penerapan pada penyakit hati berlemak non-alkohol
Pengurangan lemak hati: Pada pasien dengan penyakit hati berlemak terkait disfungsi metabolik dan kandungan lemak hati ≥10%, pengobatan GLP-3 menghasilkan penurunan kandungan lemak hati yang signifikan. Dalam uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, pada 24 minggu, kadar lemak hati masing-masing menurun sebesar 81,4% dan 82,4% dari awal pada kelompok dosis 8 mg dan 12 mg, sedangkan pada kelompok plasebo hanya meningkat sebesar 0,3%.
Keuntungan dan Potensi Triple Agonis
GLP-3 secara komprehensif mengatur berbagai jalur patofisiologi penyakit metabolik dengan mengaktifkan reseptor GIP, GLP-1, dan GC secara bersamaan. Mulai dari pengendalian glukosa darah, pengelolaan berat badan, hingga peningkatan metabolisme lipid hati, mekanisme kerja multitarget ini secara teoritis menawarkan koreksi gangguan metabolik yang lebih komprehensif dibandingkan dengan obat target tunggal, dan menunjukkan potensi untuk mengatasi etiologi penyakit metabolik yang kompleks. Data uji klinis yang ada menunjukkan bahwa GLP-3 telah mencapai efek signifikan dalam pengobatan penyakit metabolik seperti metabolisme, obesitas, dan penyakit hati berlemak non-alkohol.
Kesimpulan
Sebagai triple agonis baru, GLP-3 menjanjikan pengobatan penyakit metabolik.
Sumber
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Farmakoterapi Poli-Agonis untuk Penyakit Metabolik: Harapan dan Tantangan Baru[J]. Narkoba, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Tinjauan terhadap obat yang sedang diselidiki GLP-3, agen triple agonis baru untuk pengobatan obesitas [J]. Jurnal Farmakologi Klinis Eropa, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, dkk. 7792 Khasiat GLP-3 untuk Penurunan Berat Badan dan Efek Kardiometaboliknya pada Orang Dewasa: Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta[J]. Jurnal Masyarakat Endokrin, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, dkk. Agonis Reseptor Tiga Hormon GLP-3 untuk Obesitas - Uji Coba Fase 2[J]. Jurnal Kedokteran New England, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Apakah GLP-3 (LY3437943), agonis reseptor GLP-1, GIP, dan glukagon merupakan langkah maju dalam pengobatan metabolisme dan obesitas?[J]. Pendapat Ahli Tentang Narkoba Investigasi, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produk tersedia untuk penggunaan penelitian saja:
