Oleh Cocer Peptida 
27 hari yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Ringkasan
Kelainan metabolisme lemak yang disebabkan oleh infeksi HIV dan terapi antiretroviral (ART) menimbulkan tantangan serius terhadap kesehatan dan kualitas hidup pasien HIV. Kelainan ini bermanifestasi dalam berbagai bentuk, seperti lipoatrofi dan lipohipertrofi, dengan akumulasi berlebihan jaringan adiposa visceral (PPN) yang sangat menonjol. Peningkatan PPN tidak hanya mempengaruhi penampilan fisik pasien tetapi juga terkait erat dengan serangkaian komplikasi metabolik yang parah, termasuk penyakit kardiovaskular, resistensi insulin, dan penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD), yang merupakan ancaman serius terhadap kelangsungan hidup jangka panjang dan status kesehatan pasien.
Tesamoreli, analog hormon pelepas hormon pertumbuhan (GHRH) sintetik, menawarkan harapan baru untuk pengobatan kelainan metabolisme lemak pada pasien HIV. Ini secara khusus berikatan dengan reseptor GHRH di kelenjar hipofisis anterior, secara efektif merangsang sintesis dan pelepasan hormon pertumbuhan endogen (GH). GH memainkan peran penting dalam mengatur metabolisme lemak dalam tubuh manusia, mendorong lipolisis, meningkatkan oksidasi asam lemak, dan mengatur ekspresi gen yang terkait dengan metabolisme lipid, sehingga memberikan pengaruh positif pada metabolisme lemak. Mekanisme kerja yang unik ini memungkinkan Tesamoreli membantu memperbaiki gangguan metabolisme lemak pada pasien HIV.
Gambar 1 Skema Analisis. Sebanyak 9 protein plasma diperiksa, sesuai dengan gen terdepan dalam jalur gen hati yang dimodulasi secara berbeda oleh tesamorelin.
Mekanisme Kerja Tesamoreli pada Metabolisme Lemak pada HIV
Pasien
Regulasi Sumbu Faktor Pertumbuhan Seperti Hormon Pertumbuhan
Tesamoreli berikatan dengan reseptor GHRH pada membran sel kelenjar hipofisis anterior, mengaktifkan jalur pensinyalan terkait reseptor seperti jalur pensinyalan JAK-STAT. Proses aktivasi ini mendorong sintesis dan pelepasan hormon pertumbuhan (GH) oleh kelenjar hipofisis anterior. Setelah memasuki aliran darah, mencapai organ target seperti hati, merangsang hati untuk mensintesis dan mengeluarkan insulin-like growth factor-1 (IGF-1). IGF-1 berfungsi sebagai mediator utama efek metabolisme GH dan memainkan peran penting dalam metabolisme lemak. IGF-1 dapat mengaktifkan jalur sinyal PI3K-AKT, menghambat apoptosis adiposit, dan mempertahankan fungsi adiposit normal. Ini juga mendorong penyerapan dan oksidasi asam lemak oleh adiposit, mengurangi akumulasi lemak di dalam sel. Pada pasien HIV, fungsi sumbu faktor pertumbuhan hormon-seperti insulin sering terganggu akibat penyakit itu sendiri dan efek terapi antiretroviral (ART). Tesamoreli dapat mengaktifkan sumbu ini untuk mengembalikan fungsi pengaturan metabolisme lemak normal.
Efek langsung pada metabolisme adiposit
Mempromosikan lipolisis: Tesamoreli dapat meningkatkan regulasi ekspresi dan aktivitas lipase sensitif hormon (HSL) dalam adiposit. HSL adalah enzim kunci dalam lipolisis, mengkatalisis hidrolisis trigliserida menjadi gliserol dan asam lemak, sehingga meningkatkan metabolisme katabolik lemak. Secara in vitro, menambahkan Tesamoreli ke adiposit yang dikultur secara signifikan meningkatkan aktivitas HSL dan secara nyata meningkatkan pelepasan asam lemak. Tesamoreli juga dapat secara tidak langsung mengaktifkan HSL dengan mengatur jalur pensinyalan siklik AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA), yang selanjutnya mendorong lipolisis. Pada pasien HIV, efek yang mendorong lipolisis ini membantu mengurangi penumpukan lemak yang berlebihan, terutama pengurangan lemak viseral, sehingga meningkatkan distribusi lemak abnormal pada pasien.
Regulasi oksidasi asam lemak: Tesamoreli meningkatkan aktivitas enzim kunci yang terlibat dalam oksidasi asam lemak dalam adiposit, seperti karnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 adalah enzim pembatas laju masuknya asam lemak ke dalam mitokondria untuk oksidasi β, dan peningkatan aktivitasnya mendorong pemecahan oksidatif asam lemak di dalam mitokondria, menyediakan energi untuk sel. Tesamoreli juga dapat meningkatkan regulasi ekspresi enzim dan transporter lain yang terlibat dalam oksidasi β asam lemak, seperti asetil-KoA karboksilase 2 (ACC2) dan transporter asam lemak 1 (FATP1), yang selanjutnya mengoptimalkan proses metabolisme oksidasi asam lemak. Dengan meningkatkan oksidasi asam lemak, Tesamoreli dapat mengurangi penyimpanan lemak di dalam sel dan memperbaiki gangguan metabolisme lipid pada pasien HIV.
Regulasi ekspresi gen terkait metabolisme lipid
Mempengaruhi gen terkait adipogenesis: Tesamoreli dapat menghambat ekspresi gen terkait adipogenesis, seperti reseptor teraktivasi proliferator peroksisom γ (PPARγ) dan CCAAT/protein pengikat penambah α (C/EBPα). PPARγ adalah faktor transkripsi kunci dalam diferensiasi adiposit dan adipogenesis, mendorong diferensiasi fibroblas menjadi adiposit matang, dan menginduksi ekspresi serangkaian gen terkait adipogenesis, seperti protein pengikat asam lemak 4 (FABP4) dan sintase asam lemak (FAS). C/EBPα juga memainkan peran penting dalam diferensiasi adiposit dan adipogenesis. Dengan menghambat ekspresi PPARγ dan C/EBPα, Tesamoreli mengurangi diferensiasi adiposit dan adipogenesis, sehingga mengurangi akumulasi lemak dalam tubuh. Pada pasien HIV, efek pengaturan pada gen terkait adipogenesis membantu memperbaiki produksi lemak berlebihan yang disebabkan oleh metabolisme lemak abnormal.
Gambar 2 Hubungan Perubahan VEGFA Plasma dan CSF1 dengan Perubahan Skor NAS pada Peserta yang Diobati Tesamoreli.
Regulasi gen transpor lipid dan metabolisme: Tesamoreli dapat mengatur ekspresi gen yang terkait dengan transpor lipid dan metabolisme, seperti anggota keluarga apolipoprotein (Apo). ApoB adalah apolipoprotein utama dari lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) dan lipoprotein densitas rendah (LDL), dan tingkat ekspresinya berkorelasi erat dengan kadar VLDL dan LDL dalam plasma. Tesamoreli dapat mengurangi ekspresi ApoB, mengurangi sintesis dan sekresi VLDL dan LDL, sehingga menurunkan kadar lipoprotein aterogenik plasma. Selain itu, Tesamoreli dapat meningkatkan regulasi ekspresi ApoA-I, apolipoprotein utama dari high-density lipoprotein (HDL). Peningkatan ekspresi ApoA-I membantu meningkatkan kadar HDL, meningkatkan transportasi balik kolesterol, dan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Pada pasien HIV, dimana kelainan metabolisme lipid sering menyertai kelainan metabolisme lipid, efek pengaturan Tesamoreli pada transpor lipid dan gen metabolisme dapat membantu meningkatkan profil lipid pasien.
Efek Spesifik Tesamoreli pada Metabolisme Lipid pada Pasien HIV
Mengurangi Jaringan Adiposa Visceral (PPN)
Tesamoreli secara signifikan mengurangi PPN pada pasien HIV. Dalam uji klinis Fase III yang melibatkan pasien HIV, peserta secara acak menerima 2 mg Tesamoreli setiap hari atau plasebo selama 26 minggu. Pada kelompok pengobatan Tesamoreli, pasien menunjukkan penurunan PPN yang signifikan, dan penurunan ini diamati pada pasien dengan karakteristik awal yang berbeda (misalnya, ada atau tidaknya lemak leher bagian belakang). Untuk responden Tesamoreli (didefinisikan sebagai pasien dengan pengurangan PPN setidaknya 8% dan patuh terhadap pengobatan), PPN menurun secara signifikan terlepas dari adanya lemak leher dan punggung, dan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok (P = 0,657). Hal ini menunjukkan bahwa Tesamoreli memiliki kemanjuran yang luas dalam mengurangi PPN pada pasien HIV, terlepas dari adanya lemak di bagian belakang leher. Pengurangan PPN tidak hanya memperbaiki penampilan fisik pasien namun yang lebih penting adalah mengurangi risiko komplikasi metabolik terkait PPN, seperti penyakit kardiovaskular dan resistensi insulin.
Meningkatkan metabolisme lemak hati
Mengurangi kandungan lemak hati: Pada pasien HIV, kejadian penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) tinggi dan berhubungan erat dengan metabolisme lemak yang tidak normal. Tesamoreli memiliki efek terapeutik positif pada NAFLD terkait HIV. Dalam penelitian multisenter acak, tersamar ganda, pasien terinfeksi HIV dengan fraksi lemak hati (HFF) ≥5% secara acak dimasukkan ke dalam kelompok tesamorelin atau kelompok plasebo dan diobati selama 12 bulan. Hasilnya menunjukkan bahwa pasien dalam kelompok Tesamoreli mengalami penurunan HFF yang lebih signifikan, dengan ukuran efek absolut -4,1% (95% CI -7,6 hingga -0,7, P = 0,018) dan penurunan relatif sebesar 37% dari awal (95% CI -67 hingga -7, P = 0,016). Setelah 12 bulan pengobatan, 35% pasien pada kelompok Tesamoreli memiliki tingkat HFF di bawah 5%, dibandingkan dengan hanya 4% pada kelompok plasebo (P = 0,0069). Hal ini menunjukkan bahwa Tesamoreli efektif mengurangi kandungan lemak hati dan meningkatkan metabolisme lemak hati pada pasien HIV.
Potensi efek pada histologi hati: Analisis profil ekspresi gen hati pada pasien HIV-NAFLD mengungkapkan bahwa Tesamoreli menurunkan regulasi rangkaian gen yang terkait dengan peradangan, perbaikan jaringan, dan pembelahan sel di hati. Studi proteomik lebih lanjut menunjukkan bahwa Tesamoreli menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kadar protein plasma dari faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGFA), transformasi faktor pertumbuhan β1 (TGFB1), dan faktor perangsang koloni makrofag 1 (CSF1), yang terkait erat dengan fibrosis dan peradangan hati. Pada pasien yang diobati dengan Tesamoreli, penurunan VEGFA dan CSF1 plasma dikaitkan dengan penurunan skor aktivitas NAFLD, sedangkan penurunan TGFB1 dan CSF1 dikaitkan dengan penurunan skor fibrosis tingkat gen. Hal ini menunjukkan bahwa Tesamoreli dapat memberikan efek menguntungkan pada histologi hati dengan mengatur jalur terkait peradangan dan fibrosis di hati.
Gambar 3 Hubungan Perubahan Plasma TGFB1 dan CSF1 dengan Perubahan Skor Fibrosis Tingkat Gen pada Peserta yang Diobati Tesamoreli.
Peraturan Distribusi Lemak Seluruh Tubuh dan Komposisi Tubuh
Mengurangi lemak tubuh: Selain mengurangi PPN, Tesamoreli juga mempunyai dampak regulasi yang signifikan terhadap lemak tubuh pada pasien HIV. Dalam studi klinis, pasien yang diobati dengan Tesamoreli menunjukkan penurunan kandungan lemak batang secara bertahap, yang membantu memperbaiki bentuk tubuh dan mengurangi masalah seperti tonjolan perut yang disebabkan oleh distribusi lemak yang tidak normal. Pengurangan lemak batang berhubungan dengan pengurangan PPN, sehingga secara kolektif memperbaiki komposisi tubuh.
Meningkatkan lingkar pinggang: Lingkar pinggang merupakan indikator penting penumpukan lemak perut. Pengobatan Tesamoreli secara signifikan memperbaiki lingkar pinggang pada pasien HIV. Dalam uji klinis yang relevan, responden Tesamoreli dengan dan tanpa lemak leher belakang menunjukkan penurunan lingkar pinggang yang signifikan setelah 26 minggu pengobatan. Peningkatan lingkar pinggang tidak hanya mencerminkan berkurangnya lemak perut tetapi juga terkait erat dengan berkurangnya risiko metabolik seperti penyakit kardiovaskular.
Efek pada parameter komposisi tubuh lainnya: Tesamoreli juga mempunyai efek pengaturan pada parameter komposisi tubuh lainnya pada pasien HIV. Misalnya, dalam beberapa penelitian, meskipun indeks massa tubuh (BMI) tidak menunjukkan perubahan signifikan, komposisi lemak tubuh membaik. Tesamoreli dapat mengoptimalkan distribusi lemak tubuh tanpa mempengaruhi berat badan secara keseluruhan, mengurangi penumpukan lemak berlebihan, meningkatkan komponen massa tubuh tanpa lemak seperti otot, dan meningkatkan kualitas tubuh pasien.
Penerapan Tesamoreli dalam Metabolisme Lemak pada Pasien HIV
Populasi Sasaran
Pasien HIV dengan metabolisme lemak abnormal: Tesamoreli terutama diindikasikan untuk pasien HIV dengan metabolisme lemak abnormal, terutama mereka yang memiliki lemak visceral berlebih (misalnya, berdasarkan CT scan perut atau MRI yang menunjukkan jaringan adiposa visceral [PPN] melebihi batas normal). Pasien-pasien ini biasanya menunjukkan obesitas perut, peningkatan lingkar pinggang, dan mungkin juga menunjukkan manifestasi sindrom metabolik lainnya, seperti resistensi insulin dan dislipidemia.
Kesimpulan
Sebagai agen terapi yang efektif untuk metabolisme lemak abnormal pada pasien HIV, Tesamoreli mengatur metabolisme lemak melalui berbagai mekanisme, memainkan peran penting dalam mengurangi PPN, meningkatkan metabolisme lemak hati, mengatur distribusi lemak seluruh tubuh, dan mengoptimalkan komposisi tubuh.
Sumber
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, dkk. 935. Pengaruh Tesamoreli pada Odha dengan dan tanpa Lemak Dorsoserviks: Analisis Post Hoc Uji Coba Kontrol Plasebo Buta Ganda Fase III[J]. Buka Forum Penyakit Menular, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Laporan Tinjauan Klinis: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Badan Obat dan Teknologi Kesehatan Kanada, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produk tersedia untuk penggunaan penelitian saja:
