Avtor Cocer Peptides 
pred 27 dnevi
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
Okužba s HIV in nenormalnosti presnove maščob, ki jih povzroči protiretrovirusno zdravljenje (ART), predstavljajo resen izziv za zdravje in kakovost življenja bolnikov s HIV. Te nepravilnosti se kažejo v različnih oblikah, kot sta lipoatrofija in lipohipertrofija, pri čemer je še posebej izrazito prekomerno kopičenje visceralnega maščobnega tkiva (VAT). Zvišanje DDV ne vpliva le na fizični videz pacientov, ampak je tudi tesno povezano z vrsto hudih presnovnih zapletov, vključno s kardiovaskularnimi boleznimi, inzulinsko rezistenco in nealkoholno maščobno boleznijo jeter (NAFLD), kar resno ogroža dolgoročno preživetje in zdravstveni status pacientov.
Tesamoreli, sintetični analog hormona, ki sprošča rastni hormon (GHRH), ponuja novo upanje za zdravljenje nenormalnosti presnove maščob pri bolnikih s HIV. Specifično se veže na GHRH receptorje v sprednjem delu hipofize in tako učinkovito spodbuja sintezo in sproščanje endogenega rastnega hormona (GH). GH ima ključno vlogo pri uravnavanju presnove maščob v človeškem telesu, pospešuje lipolizo, povečuje oksidacijo maščobnih kislin in uravnava izražanje genov, povezanih s presnovo lipidov, s čimer pozitivno vpliva na presnovo maščob. Ta edinstveni mehanizem delovanja omogoča Tesamoreliju, da pomaga izboljšati motnje presnove maščob pri bolnikih s HIV.
Slika 1 Shema analize. Pregledanih je bilo skupno 9 plazemskih proteinov, ki ustrezajo vodilnim genom znotraj jetrnih genskih poti, ki jih različno modulira tesamorelin.
Mehanizem delovanja zdravila Tesamoreli na presnovo maščob pri HIV
Bolniki
Regulacija osi rastnega hormona in insulinu podobnega rastnega faktorja
Tesamoreli se veže na receptor GHRH na celični membrani prednje hipofize in aktivira z receptorjem povezane signalne poti, kot je signalna pot JAK-STAT. Ta aktivacijski proces spodbuja sintezo in sproščanje rastnega hormona (GH) v sprednji hipofizi. Po vstopu v krvni obtok doseže ciljne organe, kot so jetra, in spodbuja jetra k sintezi in izločanju insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1). IGF-1 služi kot ključni mediator presnovnih učinkov GH in igra ključno vlogo pri presnovi maščob. IGF-1 lahko aktivira signalno pot PI3K-AKT, zavira apoptozo adipocitov in vzdržuje normalno delovanje adipocitov. Prav tako spodbuja privzem in oksidacijo maščobnih kislin v adipocitih, kar zmanjšuje kopičenje maščob v celicah. Pri bolnikih s HIV je delovanje osi rastni hormon in insulinu podoben rastni faktor pogosto oslabljeno zaradi same bolezni in učinkov protiretrovirusnega zdravljenja (ART). Tesamoreli lahko aktivira to os, da obnovi normalno funkcijo uravnavanja presnove maščob.
Neposredni učinki na metabolizem adipocitov
Spodbujanje lipolize: Tesamoreli lahko poveča izražanje in aktivnost hormonsko občutljive lipaze (HSL) v adipocitih. HSL je ključni encim pri lipolizi, ki katalizira hidrolizo trigliceridov v glicerol in maščobne kisline, s čimer spodbuja katabolični metabolizem maščob. In vitro dodajanje zdravila Tesamoreli gojenim adipocitom znatno poveča aktivnost HSL in opazno poveča sproščanje maščobnih kislin. Tesamoreli lahko tudi posredno aktivira HSL z uravnavanjem signalne poti cikličnega AMP (cAMP)-protein kinaze A (PKA), kar dodatno spodbuja lipolizo. Pri bolnikih s HIV ta učinek spodbujanja lipolize pomaga zmanjšati prekomerno kopičenje maščobe, zlasti zmanjšanje visceralne maščobe, s čimer izboljša nenormalno porazdelitev maščobe pri bolnikih.
Regulacija oksidacije maščobnih kislin: Tesamoreli poveča aktivnost ključnih encimov, ki sodelujejo pri oksidaciji maščobnih kislin v adipocitih, kot je karnitin palmitoiltransferaza 1 (CPT1). CPT1 je encim, ki omejuje hitrost vstopa maščobnih kislin v mitohondrije za β-oksidacijo, in njegova povečana aktivnost spodbuja oksidativno razgradnjo maščobnih kislin v mitohondrijih, kar zagotavlja energijo za celice. Tesamoreli lahko poveča tudi ekspresijo drugih encimov in prenašalcev, ki sodelujejo pri β-oksidaciji maščobnih kislin, kot sta acetil-CoA karboksilaza 2 (ACC2) in prenašalec maščobnih kislin 1 (FATP1), kar dodatno optimizira presnovni proces oksidacije maščobnih kislin. S spodbujanjem oksidacije maščobnih kislin lahko Tesamoreli zmanjša shranjevanje maščob v celicah in izboljša motnje presnove lipidov pri bolnikih s HIV.
Regulacija izražanja genov, povezanih z metabolizmom lipidov
Vpliv na gene, povezane z adipogenezo: Tesamoreli lahko zavira izražanje genov, povezanih z adipogenezo, kot sta receptor γ, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma (PPARγ) in CCAAT/vezavni protein α (C/EBPα). PPARγ je ključni transkripcijski faktor pri diferenciaciji in adipogenezi adipocitov, spodbuja diferenciacijo fibroblastov v zrele adipocite in inducira izražanje vrste genov, povezanih z adipogenezo, kot sta protein 4, ki veže maščobne kisline (FABP4) in sintaza maščobnih kislin (FAS). C/EBPα ima tudi ključno vlogo pri diferenciaciji in adipogenezi adipocitov. Z zaviranjem izražanja PPARγ in C/EBPα zdravilo Tesamoreli zmanjša diferenciacijo adipocitov in adipogenezo ter tako zmanjša kopičenje maščobe v telesu. Pri bolnikih s HIV ta regulatorni učinek na gene, povezane z adipogenezo, pomaga popraviti prekomerno proizvodnjo maščobe, ki jo povzroča nenormalna presnova maščob.
Slika 2 Razmerje med spremembami VEGFA in CSF1 v plazmi s spremembo ocene NAS pri udeležencih, zdravljenih s Tesamorelijem.
Regulacija genov za transport in presnovo lipidov: Tesamoreli lahko uravnava izražanje genov, povezanih s transportom in presnovo lipidov, kot so člani družine apolipoproteinov (Apo). ApoB je primarni apolipoprotein lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL) in lipoproteinov nizke gostote (LDL), njegove ravni izražanja pa so tesno povezane z ravnmi VLDL in LDL v plazmi. Tesamoreli lahko zmanjša ekspresijo ApoB, zmanjša sintezo in izločanje VLDL in LDL ter tako zniža plazemske ravni aterogenih lipoproteinov. Poleg tega lahko Tesamoreli poveča izražanje ApoA-I, primarnega apolipoproteina lipoproteina visoke gostote (HDL). Povečano izražanje ApoA-I pomaga zvišati raven HDL, spodbuja povratni transport holesterola in zmanjša tveganje za bolezni srca in ožilja. Pri bolnikih s HIV, kjer motnje presnove lipidov pogosto spremljajo nenormalnosti presnove lipidov, lahko regulatorni učinki zdravila Tesamoreli na gene za transport lipidov in metabolizem pomagajo izboljšati lipidni profil bolnikov.
Specifični učinki zdravila Tesamoreli na presnovo lipidov pri bolnikih s HIV
Zmanjšanje visceralnega maščobnega tkiva (DDV)
Tesamoreli znatno zniža DDV pri bolnikih s HIV. V kliničnem preskušanju faze III, ki je vključevalo bolnike z virusom HIV, so bili udeleženci naključno razporejeni v skupino, ki je 26 tednov prejemala 2 mg zdravila Tesamoreli na dan ali placebo. V skupini, zdravljeni z zdravilom Tesamoreli, so bolniki pokazali znatno zmanjšanje DDV, to zmanjšanje pa so opazili pri bolnikih z različnimi osnovnimi značilnostmi (npr. prisotnost ali odsotnost maščobe na hrbtu). Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravilo Tesamoreli (opredeljeni kot bolniki z vsaj 8-odstotnim znižanjem DDV in ki so se držali zdravljenja), se je DDV pomembno zmanjšal ne glede na prisotnost vratne in hrbtne maščobe in ni bilo statistično pomembne razlike med obema skupinama (P = 0,657). To nakazuje, da je Tesamoreli široko učinkovit pri zniževanju DDV pri bolnikih s HIV, neodvisno od prisotnosti maščobe na hrbtu. Znižanje DDV ne le izboljša fizični videz pacientov, ampak, kar je še pomembneje, zmanjša tveganje za presnovne zaplete, povezane z DDV, kot so bolezni srca in ožilja in inzulinska rezistenca.
Izboljšanje presnove maščob v jetrih
Zmanjšanje vsebnosti maščobe v jetrih: Pri bolnikih s HIV je incidenca nealkoholne maščobne bolezni jeter (NAFLD) visoka in tesno povezana z nenormalno presnovo maščob. Tesamoreli ima pozitiven terapevtski učinek na NAFLD, povezano z virusom HIV. V randomizirani, dvojno slepi, multicentrični študiji so bili z virusom HIV okuženi bolniki z jetrno maščobno frakcijo (HFF) ≥5 % naključno razporejeni v skupino s tesamorelinom ali skupino s placebom in zdravljeni 12 mesecev. Rezultati so pokazali, da so bolniki v skupini, ki je prejemala Tesamoreli, imeli pomembnejše zmanjšanje HFF, z absolutno velikostjo učinka -4,1 % (95 % IZ -7,6 do -0,7, P = 0,018) in relativnim zmanjšanjem za 37 % od izhodišča (95 % IZ -67 do -7, P = 0,016). Po 12 mesecih zdravljenja je imelo 35 % bolnikov v skupini, ki je prejemala Tesamoreli, raven HFF pod 5 %, v primerjavi s samo 4 % v skupini, ki je prejemala placebo (P = 0,0069). To kaže, da zdravilo Tesamoreli učinkovito zmanjša vsebnost maščob v jetrih in izboljša presnovo maščob v jetrih pri bolnikih s HIV.
Potencialni učinki na histologijo jeter: Analiza profilov ekspresije jetrnih genov pri bolnikih s HIV-NAFLD je pokazala, da je Tesamoreli zmanjšal uravnavanje genskih sklopov, povezanih z vnetjem, obnavljanjem tkiva in delitvijo celic v jetrih. Nadaljnje študije proteomike so pokazale, da je zdravilo Tesamoreli privedlo do znatnega znižanja ravni plazemskih beljakovin vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja A (VEGFA), transformirajočega rastnega faktorja β1 (TGFB1) in makrofagnega kolonijsko stimulirajočega faktorja 1 (CSF1), ki so tesno povezani z jetrno fibrozo in vnetjem. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tesamoreli, je bilo zmanjšanje VEGFA in CSF1 v plazmi povezano z zmanjšanjem rezultatov aktivnosti NAFLD, medtem ko je bilo zmanjšanje TGFB1 in CSF1 povezano z zmanjšanjem rezultatov fibroze na ravni genov. To nakazuje, da lahko Tesamoreli ugodno vpliva na jetrno histologijo z uravnavanjem vnetja in s fibrozo povezanih poti v jetrih.
Slika 3 Razmerje med spremembami v TGFB1 in CSF1 v plazmi s spremembo ocene fibroze na ravni gena pri udeležencih, zdravljenih s Tesamorelijem.
Regulacija porazdelitve maščobe po celem telesu in telesne sestave
Zmanjšanje maščobe na trupu: Poleg zmanjšanja DDV ima Tesamoreli tudi pomemben regulatorni učinek na maščobo na trupu pri bolnikih s HIV. V kliničnih študijah so bolniki, zdravljeni z zdravilom Tesamoreli, pokazali postopno zmanjšanje vsebnosti maščobe v trupu, kar pomaga izboljšati obliko telesa in zmanjšati težave, kot je izboklina v trebuhu zaradi nenormalne porazdelitve maščobe. Zmanjšanje maščobe na trupu je medsebojno povezano z znižanjem DDV, kar skupaj izboljša telesno sestavo.
Izboljšanje obsega pasu: Obseg pasu je pomemben pokazatelj kopičenja trebušne maščobe. Zdravljenje s Tesamoreli znatno izboljša obseg pasu pri bolnikih s HIV. V ustreznih kliničnih preskušanjih sta oba bolnika, ki sta se odzvala na zdravilo Tesamoreli z in brez vratne maščobe, pokazala znatno zmanjšanje obsega pasu po 26 tednih zdravljenja. Izboljšanje obsega pasu ne odraža le zmanjšane trebušne maščobe, ampak je tudi tesno povezano z zmanjšanimi presnovnimi tveganji, kot so bolezni srca in ožilja.
Učinki na druge parametre telesne sestave: Tesamoreli ima tudi regulatorni učinek na druge parametre telesne sestave pri bolnikih s HIV. Na primer, v nekaterih študijah, medtem ko indeks telesne mase (ITM) ni pokazal pomembnih sprememb, se je sestava telesne maščobe izboljšala. Tesamoreli lahko optimizira porazdelitev telesne maščobe brez vpliva na skupno težo, zmanjša prekomerno kopičenje maščobe, poveča komponente puste telesne mase, kot so mišice, in izboljša kakovost bolnikovega telesa.
Uporaba zdravila Tesamoreli pri presnovi maščob pri bolnikih s HIV
Ciljna populacija
Bolniki z virusom HIV z nenormalno presnovo maščob: Zdravilo Tesamoreli je primarno indicirano za bolnike z virusom HIV z nenormalno presnovo maščob, zlasti tistih s prekomerno visceralno maščobo (npr. kot je ugotovljeno s CT ali MRI trebuha, ki kažejo, da visceralno maščobno tkivo [VAT] presega normalne razpone). Ti bolniki običajno kažejo abdominalno debelost, povečan obseg pasu in se lahko pojavijo tudi z drugimi manifestacijami presnovnega sindroma, kot sta insulinska rezistenca in dislipidemija.
Zaključek
Kot učinkovito terapevtsko sredstvo za nenormalno presnovo maščob pri bolnikih s HIV, Tesamoreli uravnava presnovo maščob prek več mehanizmov, igra pomembno vlogo pri zniževanju DDV, izboljšanju presnove maščob v jetrih, uravnavanju porazdelitve maščob po celem telesu in optimizaciji telesne sestave.
Viri
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Učinek zdravila Tesamoreli pri ljudeh s HIV z in brez dorzocervikalne maščobe: post hoc analiza faze III dvojno slepega placebo kontrolnega preskušanja [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020, 7 (Dodatek_1): S500-S501.DOI: 10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Poročilo o kliničnem pregledu: Tesamoreli (Egrifta) [M]. Ottawa (ON): Kanadska agencija za zdravila in tehnologije v zdravstvu, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
