Od Cocer Peptides 
před 27 dny
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Přehled
Abnormality metabolismu tuků vyvolané infekcí HIV a antiretrovirovou terapií (ART) představují vážné problémy pro zdraví a kvalitu života pacientů s HIV. Tyto abnormality se projevují v různých formách, jako je lipoatrofie a lipohypertrofie, přičemž zvláště výrazná je nadměrná akumulace viscerální tukové tkáně (DPH). Zvýšení DPH neovlivňuje pouze fyzický vzhled pacientů, ale je také úzce spojeno s řadou závažných metabolických komplikací, včetně kardiovaskulárních onemocnění, inzulínové rezistence a nealkoholového ztučnění jater (NAFLD), které představují vážnou hrozbu pro dlouhodobé přežití a zdravotní stav pacientů.
Tesamoreli, syntetický analog hormonu uvolňujícího růstový hormon (GHRH), nabízí novou naději pro léčbu abnormalit metabolismu tuků u pacientů s HIV. Specificky se váže na receptory GHRH v přední hypofýze a účinně stimuluje syntézu a uvolňování endogenního růstového hormonu (GH). GH hraje klíčovou roli v regulaci metabolismu tuků v lidském těle, podporuje lipolýzu, zvyšuje oxidaci mastných kyselin a reguluje expresi genů souvisejících s metabolismem lipidů, čímž má pozitivní vliv na metabolismus tuků. Tento jedinečný mechanismus účinku umožňuje přípravku Tesamoreli pomoci zlepšit poruchy metabolismu tuků u pacientů s HIV.
Obrázek 1 Schéma analýzy. Bylo vyšetřeno celkem 9 plazmatických proteinů odpovídajících špičkovým genům v rámci jaterních genových drah odlišně modulovaných tesamorelinem.
Mechanismus účinku Tesamoreli na metabolismus tuků u HIV
Pacienti
Regulace osy růstového faktoru podobného inzulínu
Tesamoreli se váže na receptor GHRH na buněčné membráně předního laloku hypofýzy, čímž aktivuje signální dráhy spojené s receptorem, jako je signální dráha JAK-STAT. Tento aktivační proces podporuje syntézu a uvolňování růstového hormonu (GH) přední hypofýzou. Po vstupu do krevního řečiště dosáhne cílových orgánů, jako jsou játra, a stimuluje játra k syntéze a sekreci inzulinu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1). IGF-1 slouží jako klíčový mediátor metabolických účinků GH a hraje klíčovou roli v metabolismu tuků. IGF-1 může aktivovat signální dráhu PI3K-AKT, inhibovat apoptózu adipocytů a udržovat normální funkci adipocytů. Podporuje také vychytávání a oxidaci mastných kyselin adipocyty, čímž snižuje hromadění tuku v buňkách. U pacientů s HIV je funkce osy růstový hormon-inzulínový růstový faktor často narušena v důsledku samotného onemocnění a účinků antiretrovirové terapie (ART). Tesamoreli může aktivovat tuto osu a obnovit její normální regulační funkci metabolismu tuků.
Přímé účinky na metabolismus adipocytů
Podpora lipolýzy: Tesamoreli může upregulovat expresi a aktivitu hormon-senzitivní lipázy (HSL) v adipocytech. HSL je klíčovým enzymem v lipolýze, katalyzuje hydrolýzu triglyceridů na glycerol a mastné kyseliny, čímž podporuje katabolický metabolismus tuků. In vitro přidání Tesamoreli ke kultivovaným adipocytům významně zvyšuje aktivitu HSL a výrazně zvyšuje uvolňování mastných kyselin. Tesamoreli může také nepřímo aktivovat HSL regulací signální dráhy cyklické AMP (cAMP)-proteinkinázy A (PKA), což dále podporuje lipolýzu. U pacientů s HIV tento účinek podporující lipolýzu pomáhá snižovat nadměrné hromadění tuku, zejména redukci viscerálního tuku, čímž zlepšuje abnormální distribuci tuku u pacientů.
Regulace oxidace mastných kyselin: Tesamoreli zvyšuje aktivitu klíčových enzymů zapojených do oxidace mastných kyselin v adipocytech, jako je karnitin palmitoyltransferáza 1 (CPT1). CPT1 je enzym omezující rychlost vstupu mastných kyselin do mitochondrií pro β-oxidaci a jeho zvýšená aktivita podporuje oxidační rozklad mastných kyselin v mitochondriích a poskytuje buňkám energii. Tesamoreli může také upregulovat expresi dalších enzymů a transportérů zapojených do β-oxidace mastných kyselin, jako je acetyl-CoA karboxyláza 2 (ACC2) a transportér mastných kyselin 1 (FATP1), což dále optimalizuje metabolický proces oxidace mastných kyselin. Podporou oxidace mastných kyselin může přípravek Tesamoreli snížit ukládání tuku v buňkách a zlepšit poruchy metabolismu lipidů u pacientů s HIV.
Regulace genové exprese související s metabolismem lipidů
Ovlivnění genů souvisejících s adipogenezí: Přípravek Tesamoreli může inhibovat expresi genů souvisejících s adipogenezí, jako je receptor γ aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPARγ) a CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα). PPARy je klíčovým transkripčním faktorem v diferenciaci a adipogenezi adipocytů, podporuje diferenciaci fibroblastů na zralé adipocyty a indukuje expresi řady genů souvisejících s adipogenezí, jako je protein vázající mastné kyseliny 4 (FABP4) a syntáza mastných kyselin (FAS). C/EBPα také hraje zásadní roli v diferenciaci a adipogenezi adipocytů. Inhibicí exprese PPARγ a C/EBPα přípravek Tesamoreli snižuje diferenciaci a adipogenezi adipocytů, čímž snižuje akumulaci tuku v těle. U pacientů s HIV pomáhá tento regulační účinek na geny související s adipogenezí napravit nadměrnou produkci tuku způsobenou abnormálním metabolismem tuků.
Obrázek 2 Vztah změn v plazmě VEGFA a CSF1 se změnou skóre NAS u účastníků léčených přípravkem Tesamoreli.
Regulace genů pro transport a metabolismus lipidů: Tesamoreli může regulovat expresi genů souvisejících s transportem a metabolismem lipidů, jako jsou členové rodiny apolipoproteinů (Apo). ApoB je primární apolipoprotein lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) a hladiny jeho exprese úzce korelují s hladinami VLDL a LDL v plazmě. Tesamoreli může snížit expresi ApoB, snížit syntézu a sekreci VLDL a LDL, a tím snížit plazmatické hladiny aterogenních lipoproteinů. Kromě toho může Tesamoreli upregulovat expresi ApoA-I, primárního apolipoproteinu lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL). Zvýšená exprese ApoA-I pomáhá zvýšit hladiny HDL, podporuje reverzní transport cholesterolu a snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. U pacientů s HIV, kde poruchy metabolismu lipidů často doprovázejí abnormality metabolismu lipidů, mohou regulační účinky přípravku Tesamoreli na geny transportu a metabolismu lipidů pomoci zlepšit lipidové profily pacientů.
Specifické účinky přípravku Tesamoreli na metabolismus lipidů u pacientů s HIV
Snížení viscerální adipózní tkáně (DPH)
Přípravek Tesamoreli významně snižuje DPH u pacientů s HIV. V klinické studii fáze III zahrnující pacienty s HIV byli účastníci náhodně rozděleni tak, aby dostávali buď 2 mg přípravku Tesamoreli denně, nebo placebo po dobu 26 týdnů. Ve skupině léčené přípravkem Tesamoreli pacienti vykazovali významné snížení DPH a toto snížení bylo pozorováno u pacientů s různými výchozími charakteristikami (např. přítomnost nebo nepřítomnost tuku na zádech krku). U respondentů léčených přípravkem Tesamoreli (definovaných jako pacienti s alespoň 8% snížením DPH a kteří dodržovali léčbu) se DPH významně snížila bez ohledu na přítomnost tuku na krku a zádech a mezi těmito dvěma skupinami nebyl statisticky významný rozdíl (P = 0,657). To naznačuje, že přípravek Tesamoreli má širokou účinnost při snižování DPH u pacientů s HIV, nezávisle na přítomnosti tuku na zádech. Snížení DPH nejen zlepšuje fyzický vzhled pacientů, ale co je důležitější, snižuje riziko metabolických komplikací souvisejících s DPH, jako jsou kardiovaskulární onemocnění a inzulínová rezistence.
Zlepšení metabolismu jaterních tuků
Snížení obsahu tuku v játrech: U pacientů s HIV je výskyt nealkoholického ztučnění jater (NAFLD) vysoký a úzce souvisí s abnormálním metabolismem tuků. Tesamoreli má pozitivní terapeutický účinek na NAFLD související s HIV. V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii byli pacienti infikovaní HIV s frakcí tuku v játrech (HFF) ≥ 5 % náhodně zařazeni do skupiny s tesamorelinem nebo do skupiny s placebem a léčeni po dobu 12 měsíců. Výsledky ukázaly, že u pacientů ve skupině Tesamoreli došlo k významnějšímu snížení HFF, s velikostí absolutního účinku -4,1 % (95% CI -7,6 až -0,7, P = 0,018) a relativním snížením o 37 % oproti výchozí hodnotě (95% CI -67 až -7, P = 0,016). Po 12 měsících léčby mělo 35 % pacientů ve skupině Tesamoreli hladiny HFF pod 5 %, ve srovnání s pouhými 4 % ve skupině s placebem (P = 0,0069). To naznačuje, že přípravek Tesamoreli účinně snižuje obsah tuku v játrech a zlepšuje metabolismus jaterních tuků u pacientů s HIV.
Možné účinky na histologii jater: Analýza profilů exprese jaterních genů u pacientů s HIV-NAFLD odhalila, že přípravek Tesamoreli snížil regulaci genových sad spojených se zánětem, opravou tkání a dělením buněk v játrech. Další proteomické studie ukázaly, že přípravek Tesamoreli vedl k významnému snížení hladin plazmatických proteinů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A (VEGFA), transformujícího růstového faktoru β1 (TGFB1) a faktoru 1 stimulujícího makrofágové kolonie (CSF1), které jsou úzce spojeny s jaterní fibrózou a zánětem. U pacientů léčených přípravkem Tesamoreli bylo snížení plazmatických VEGFA a CSF1 spojeno se snížením skóre aktivity NAFLD, zatímco snížení TGFB1 a CSF1 bylo spojeno se snížením skóre fibrózy na genové úrovni. To naznačuje, že přípravek Tesamoreli může mít příznivé účinky na histologii jater tím, že reguluje dráhy zánětu a fibrózy v játrech.
Obrázek 3 Vztah změn v plazmě TGFB1 a CSF1 se změnou skóre fibrózy na úrovni genů u účastníků léčených přípravkem Tesamoreli.
Regulace rozložení tuku v celém těle a složení těla
Snížení tuku v trupu: Kromě snížení DPH má přípravek Tesamoreli také významný regulační účinek na tuk v trupu u pacientů s HIV. V klinických studiích pacienti léčení přípravkem Tesamoreli vykazovali postupné snižování obsahu tuku v trupu, což pomáhá zlepšit tvar těla a zmírnit problémy, jako je vyčnívání břicha způsobené abnormálním rozložením tuku. Snížení tuku v trupu souvisí se snížením DPH, což společně zlepšuje složení těla.
Zlepšení obvodu pasu: Obvod pasu je důležitým ukazatelem hromadění břišního tuku. Léčba přípravkem Tesamoreli významně zlepšuje obvod pasu u pacientů s HIV. V relevantních klinických studiích oba pacienti, kteří reagovali na přípravek Tesamoreli s tukem na zádech a bez něj, vykázali významné snížení obvodu pasu po 26 týdnech léčby. Zlepšení obvodu pasu nejen odráží snížení břišního tuku, ale je také úzce spojeno se sníženými metabolickými riziky, jako jsou kardiovaskulární onemocnění.
Účinky na jiné parametry tělesného složení: Přípravek Tesamoreli má také regulační účinek na jiné parametry tělesného složení u pacientů s HIV. Například v některých studiích, zatímco index tělesné hmotnosti (BMI) nevykazoval žádné významné změny, složení tělesného tuku se zlepšilo. Přípravek Tesamoreli dokáže optimalizovat rozložení tělesného tuku bez ovlivnění celkové hmotnosti, snížit nadměrné hromadění tuku, zvýšit složky svalové hmoty, jako jsou svaly, a zlepšit kvalitu těla pacientů.
Aplikace Tesamoreli v metabolismu tuků u pacientů s HIV
Cílová populace
Pacienti s HIV s abnormálním metabolismem tuků: Přípravek Tesamoreli je primárně indikován u pacientů s HIV s abnormálním metabolismem tuků, zejména u pacientů s nadměrným množstvím viscerálního tuku (např. podle vyšetření břišní CT nebo MRI ukazující viscerální tukovou tkáň [DPH] přesahující normální rozmezí). Tito pacienti typicky vykazují abdominální obezitu, zvýšený obvod pasu a mohou se také projevit dalšími projevy metabolického syndromu, jako je inzulinová rezistence a dyslipidémie.
Závěr
Jako účinná terapeutická látka pro abnormální metabolismus tuků u pacientů s HIV reguluje Tesamoreli metabolismus tuků prostřednictvím mnoha mechanismů, přičemž hraje významnou roli při snižování DPH, zlepšování metabolismu tuků v játrech, regulaci distribuce tuku v celém těle a optimalizaci tělesného složení.
Zdroje
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P a kol. 935. Účinek Tesamoreli u lidí s HIV s dorsocervikálním tukem a bez něj: Post hoc analýza fáze III dvojitě zaslepené placebové kontrolní studie[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Dodatek_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Zpráva z klinického hodnocení: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadská agentura pro drogy a technologie ve zdraví, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
