Od Cocer Peptides 
před 1 měsícem
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Stárnutí jako nevyhnutelný přirozený proces v živých organismech je již dlouho středem zájmu vědeckého výzkumu. Jak organismy stárnou, buňky postupně vstupují do senescentního stavu a akumulace těchto senescentních buněk může negativně ovlivnit normální fungování tkání a orgánů, což vede k různým onemocněním souvisejícím s věkem. FOX04 – DRI je prospěšný pro čištění senescentních buněk.
Přehled FOX04 - DRI
FOX04 - DRI je syntetický peptid s plným názvem fork head box O transkripční faktor 4 - D - Retro - Inverso. Jeho objev pramení z hloubkového výzkumu regulačních mechanismů senescentních buněk. Během buněčné senescence se účastní více molekulárních mechanismů a transkripční faktor FOX04 hraje v tomto procesu klíčovou roli. FOX04 vykazuje specifické vzorce exprese a funkční změny v senescentních buňkách. Objasněním mechanismu účinku vědci navrhli a syntetizovali FOX04-DRI tak, aby se specificky zaměřovaly na senescentní buňky s cílem řešit problémy související s věkem.
Obrázek 1 Schematické znázornění eliminace senescentních plicních fibroblastů vyvolaných cigaretovým kouřem pomocí nanočástic DNA s FOXO4 siRNA.
Mechanismus FOX04-DRI při čištění senescentních buněk
Interference s interakcí FOX04-p53: V senescentních buňkách FOX04 interaguje s proteinem p53. Protein p53 hraje ústřední roli v buněčných stresových reakcích, regulaci buněčného cyklu a apoptóze. Za normálních podmínek podporuje p53 apoptózu v poškozených nebo senescentních buňkách aktivací exprese řady genů souvisejících s apoptózou, čímž udržuje zdraví buněčné populace. V senescentních buňkách se FOX04 váže na p53, inhibuje jeho transport do buněčného jádra, čímž brání p53 vykonávat jeho proapoptotické funkce, což vede k přežití a akumulaci senescentních buněk. FOX04-DRI může specificky zasahovat do této interakce mezi FOX04 a p53, blokovat jejich vazbu, což umožňuje p53 znovu vstoupit do buněčného jádra, aktivovat signální dráhu apoptózy a indukovat apoptózu v senescentních buňkách, čímž se dosáhne clearance senescentních buněk.
Regulace intracelulárních signálních drah: Kromě interference s interakcí FOX04-p53 může FOX04-DRI také ovlivňovat osud senescentních buněk regulací jiných intracelulárních signálních drah. Signální dráha PI3K/AKT hraje klíčovou regulační roli v různých aspektech buněčného růstu, proliferace, přežití a metabolismu. Studie ukázaly, že aktivita signální dráhy PI3K/AKT je u senescentních buněk často pozměněna, což ovlivňuje jejich normální funkce. FOX04-DRI může regulovat aktivitu signální dráhy PI3K/AKT, měnit rovnováhu přenosu signálu v senescentních buňkách, čímž vytváří nepříznivé intracelulární prostředí pro jejich přežití a indukuje apoptózu. Regulace této signální dráhy může také ovlivnit buněčné metabolické stavy a dále pohánět senescentní buňky směrem k apoptóze.
Vliv na sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP): Senescentní buňky vylučují řadu cytokinů, chemokinů a proteáz a tvoří sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP). SASP nejen negativně ovlivňuje okolní normální buňky, narušuje jejich normální funkce, ale také spouští chronické zánětlivé reakce a dále urychluje proces stárnutí tkání a orgánů. FOX04-DRI může zmírnit nepříznivé účinky senescentních buněk na okolní mikroprostředí inhibicí exprese a sekrece faktorů souvisejících se SASP v senescentních buňkách. Ve studii bylo zjištěno, že po ošetření senescentních buněk pomocí FOX04-DRI byly hladiny exprese faktorů souvisejících se SASP, jako je IL-1α, IL-1β, tumor nekrotizující faktor α (TNFα) a MMP2 v senescentních buňkách významně sníženy. To ukazuje, že FOX04-DRI může účinně regulovat SASP senescentních buněk, zlepšit buněčné mikroprostředí a nepřímo podporovat clearance senescentních buněk a obnovu tkáňového mikroprostředí.
Role FOX04-DRI u různých tkání a nemocí
Role v reprodukčním systému: Mužský hypogonadismus s pozdním nástupem je onemocnění související s věkem, jehož hlavním mechanismem je dysfunkce stárnoucích testikulárních intersticiálních buněk. FOX04 je specificky exprimován v lidských testikulárních intersticiálních buňkách a u starších osob je jaderná translokace FOX04 spojena se sníženou syntézou testosteronu. Použitím peroxidem vodíku indukovaných stárnoucích testikulárních intersticiálních buněk TM3 jako in vitro modelu bylo pozorováno, že FOX04 může udržovat životaschopnost starých testikulárních intersticiálních buněk a inhibovat jejich apoptózu. FOX04-DRI selektivně indukuje export jádra p53 a apoptózu starých testikulárních intersticiálních buněk narušením interakce FOX04-p53. V modelu přirozeného stárnutí myší podávání FOX04-DRI zlepšilo testikulární mikroprostředí a zmírnilo nedostatek sekrece testosteronu související s věkem. Proto může být FOX04-DRI prospěšný pro léčbu mužského hypogonadismu s pozdním nástupem.
Obrázek 2 Exprese FOXO4 v lidských varlatech detekovaná imunofluorescenčním barvením.
Role v dýchacím systému
Plicní fibróza: Plicní fibróza (PF) je progresivní intersticiální plicní onemocnění. Jeho incidence a prevalence se zvyšuje s věkem a buněčné stárnutí je považováno za jeden z klíčových hnacích faktorů jeho patogeneze. V bleomycinem (BLM)-indukované PF myším modelu FOX04-DRI prokázal účinky podobné účinkům schváleného léku pirfenidonu. Snižuje počet senescentních buněk, snižuje expresi sekrečního fenotypu spojeného se stárnutím (SASP) a zmírňuje morfologické změny vyvolané BLM a ukládání kolagenu v plicní tkáni. Navíc FOX04-DRI zvyšuje podíl alveolárních epiteliálních buněk typu 2 (AEC2) a fibroblastů a zároveň snižuje počet myofibroblastů. Experimenty in vitro ukázaly, že ve srovnání s myšími a lidskými plicními fibroblastovými buněčnými liniemi byl FOX04-DRI více nakloněn zabíjení myofibroblastů indukovaných transformujícím růstovým faktorem-β (TGF-β) a inhibicí myofibroblastů vedla k downregulaci interakčních drah receptorů extracelulární matrice (ECM) u PF indukované BLM.
Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN): Patogeneze a progrese CHOPN úzce souvisí s buněčným stárnutím. U senescentních plicních fibroblastů vyvolaných cigaretovým kouřem je exprese FOX04 zvýšená. Pro knockdown FOX04 v senescentních fibroblastech byly navrženy a syntetizovány samosestavující DNA nanotrubice (siFOXO4-NT) nabité jednovláknovou FOX04 siRNA. Studie ukázaly, že siFOXO4-NT může vstupovat do lidských plicních fibroblastů (buňky HFL-1) způsobem závislým na koncentraci a čase, čímž se snižuje hladina FOX04 in vitro. siFOXO4-NT selektivně odstraňuje stárnoucí buňky HFL-1 snížením zvýšené exprese BCLXL a poměru BCL2/BAX ve starých buňkách HFL-1 vyvolaných extraktem z cigaretového kouře (CSE).
Role v chrupavčité tkáni: Implantace autologních chondrocytů (ACI) je metoda pro léčbu poškození kloubní chrupavky a prevenci posttraumatické osteoartrózy. Během in vitro expanze chondrocytů, nezbytným krokem v ACI, jsou generovány senescentní buňky, které negativně ovlivňují kvalitu a kvantitu nově vytvořené chrupavky. Výzkumníci předpokládali, že léčba FOX04-DRI by mohla odstranit senescentní buňky z expandovaných chondrocytů, a tím zvýšit jejich potenciál vytvářet vysoce kvalitní chrupavku. Pro simulaci procesu expanze in vitro v ACI byly chondrocyty izolované od zdravých dárců expandovány na úroveň zdvojnásobení populace (PDL) 9, představující chondrocyty připravené k implantaci, zatímco buňky na PDL3 sloužily jako minimální kontrola expanze. Výsledky ukázaly, že ošetření FOX04-DRI odstranilo více než polovinu buněk na PDL9, ale nemělo žádný významný účinek na počet chondrocytů PDL3. Hladina stárnutí chondrocytů PDL9 ošetřených FOX04-DRI byla významně snížena. Na základě výsledků standardních mikroklastrových kultur předléčení FOX04-DRI nezvýšilo chondrogenní potenciál chondrocytů PDL9, ale chondroidní tkáň odvozená z buněk PDL9 předem ošetřených FOX04-DRI vykazovala nižší expresi sekrečních faktorů spojených se stárnutím. FOX04-DRI účinně odstranil senescentní buňky z chondrocytů PDL9.
Role v radiací indukované plicní fibróze (RIPF): RIPF je častou a závažnou komplikací po radioterapii nádoru hrudníku. Myši C57BL/6 byly náhodně rozděleny do skupin ozařování a ozařování + FOX04-DRI, přičemž pravý hemithorax každé skupiny dostával 17 Gy rentgenové záření. Skupina FOX04-DRI a ozařování + skupina FOX04-DRI myším byla podávána FOX04-DRI intraperitoneální injekcí v týdnech 16 a 20 po ozáření. Výsledky ukázaly, že FOX04-DRI snížil ukládání kolagenu v plicní tkáni myší RIPF, snížil expresi col1α1 a α-SMA a snížil počet buněk pozitivních na β-galaktosidázu (β-gal) (marker senescentních buněk) v plicní tkáni. FOX04-DRI byl schopen inhibovat expresi genů a proteinů P21 a P16^(Ink4a) v plicní tkáni RIPF myší, stejně jako expresi SASP genů IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα) a MMP2. FOX04-DRI také snižuje hladiny reaktivních forem kyslíku (ROS) v plicní tkáni myší RIPF a podporuje aktivaci proteinů p-AKT a p-PI3K. To naznačuje, že FOX04-DRI snižuje oxidační stres a inhibuje buněčnou senescenci aktivací signální dráhy PI3K/AKT, čímž ruší RIPF.
Obrázek 3 FOXO4-DRI zmírňuje diferenciaci myofibroblastů u myší s PF indukovanou BLM.
Závěr
Stručně řečeno, FOX04-DRI, jako revoluční lék schopný specificky eliminovat senescentní buňky, hraje důležitou roli v léčbě nemocí souvisejících s věkem a při intervencích proti stárnutí.
Zdroje
[1] Han Y, Wu Y, He B a kol. Nanočástice DNA zacílené na FOXO4 selektivně eliminují senescentní plicní fibroblasty vyvolané cigaretovým kouřem[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Peptid FOXO4 se zaměřuje na myofibroblasty zlepšuje plicní fibrózu vyvolanou bleomycinem u myší prostřednictvím interakční dráhy ECM-receptor[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytický peptid FOXO4-DRI selektivně odstraňuje senescentní buňky z in vitro expandovaných lidských chondrocytů[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H a kol. FOXO4-DRI zmírňuje nedostatečnost sekrece testosteronu související s věkem cílením na senescentní Leydigovy buňky u starých myší[J]. Stárnutí (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Osudy buněk indukované poškozením DNA během stárnutí, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
