By Cocer Peptides       1 moanne lyn

ALLE ARTIKELEN EN PRODUKTYNFORMAASJE FAN DIT WEBSITE IS ALLINKLAM FOAR YNFORMAASJEFIRSIERING EN EDUCATIONAL DOELSTELLINGEN.  

De produkten oanbean op dizze webside binne eksklusyf bedoeld foar in vitro ûndersyk. Yn vitro-ûndersyk (Latyn: *yn glês*, dat betsjut yn glêswurk) wurdt bûten it minsklik lichem dien. Dizze produkten binne gjin farmaseutyske produkten, binne net goedkard troch de US Food and Drug Administration (FDA), en moatte net brûkt wurde om medyske tastân, sykte of kwaal te foarkommen, te behanneljen of te genêzen. It is strikt ferbean by wet om dizze produkten yn elke foarm yn it minsklik of dierlichem yn te fieren.

Fergrizing, as in ûnûntkomber natuerlik proses yn libbene organismen, is al lang in fokuspunt fan wittenskiplik ûndersyk. As organismen leeftyd geane sellen stadichoan in senescent steat yn, en de accumulation fan dizze senescent sellen kin negatyf beynfloedzje it normale funksjonearjen fan weefsels en organen, wat liedt ta ferskate leeftyd-relatearre sykten. FOX04 - DRI is foardielich foar it wiskjen fan senescent sellen.

Oersjoch fan FOX04 - DRI

FOX04 - DRI is in syntetysk peptide, mei de folsleine namme foarke kop doaze O transkripsje faktor 4 - D - Retro - Inverso. De ûntdekking komt út yngeand ûndersyk nei de regulearjende meganismen fan senescent sellen. Tidens sellulêre senescence binne meardere molekulêre meganismen belutsen, en de FOX04-transkripsjefaktor spilet in wichtige rol yn dit proses. FOX04 toant spesifike ekspresjepatroanen en funksjonele feroaringen yn senesinte sellen. Troch it meganisme fan aksje te ferklearjen, ûntwurpen en synthesisearre wittenskippers FOX04-DRI om spesifyk te rjochtsjen op senesinte sellen, mei as doel om leeftyd-relatearre problemen oan te pakken.

Figure 1 Skematyske yllustraasje fan 'e eliminaasje fan sigarettenreek-induzearre senesinte longfibroblasten mei FOXO4 siRNA-laden DNA-nanopartikels.

Mechanisme fan FOX04-DRI yn it wiskjen fan senesinte sellen

Ynterferinsje mei FOX04-p53-ynteraksje: Yn senesinte sellen ynteraktearret FOX04 mei it p53-protein. It p53-proteïne spilet in sintrale rol yn sellulêre stress-antwurden, selsyklusregeling, en apoptose. Under normale omstannichheden befoarderet p53 apoptose yn beskeadige of senesinte sellen troch it aktivearjen fan de ekspresje fan in searje fan apoptose-relatearre genen, en behâldt dêrmei de sûnens fan 'e selpopulaasje. Yn senescent sellen, FOX04 bynt oan p53, inhibiting syn transport nei de sel kearn, foarkomt p53 út it útfieren fan syn pro-apoptotic funksje, resultearret yn it oerlibjen en accumulation fan senescent sellen. FOX04-DRI kin spesifyk bemuoie mei dizze ynteraksje tusken FOX04 en p53, blokkearje har bining, wêrtroch p53 de selkearn opnij ynfiere kin, de apoptose-sinjaalpaad aktivearje, en apoptose yn senescent sellen induce, en dêrmei de klaring fan senescent sellen berikke.

Regeling fan intrazellulêre sinjaalpaden: Neist it ynterferearjen mei de FOX04-p53-ynteraksje, kin FOX04-DRI ek it lot fan senesinte sellen beynfloedzje troch oare yntrazellulêre sinjaalpaden te regeljen. De PI3K / AKT-sinjaalpaad spilet in wichtige regeljende rol yn ferskate aspekten fan selgroei, proliferaasje, oerlibjen en metabolisme. Stúdzjes hawwe oantoand dat de aktiviteit fan 'e PI3K / AKT-sinjaalpaad faak feroare wurdt yn senesinte sellen, dy't har normale funksjes beynfloedzje. FOX04-DRI kin de aktiviteit fan 'e PI3K / AKT-sinjaalpaad regelje, it lykwicht fan sinjaaltransduksje yn senesinte sellen feroarjen, dêrmei in ûngeunstige intrazellulêre omjouwing foar har oerlibjen en it inducearjen fan apoptose. Regeling fan dit sinjaalpaad kin ek sellulêre metabolike steaten beynfloedzje, fierder driuwende senesinte sellen nei apoptose.

Ynfloed op it Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP): Senescent sellen sekretearje in searje cytokines, chemokines en proteasen, en foarmje it senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP beynfloedet net allinnich negatyf omlizzende normale sellen, fersteurt harren normale funksjes, mar ek triggers groanyske inflammatoire reaksjes, fierder versnelt it fergrizing proses fan weefsels en organen. FOX04-DRI kin de neidielige effekten fan senesinte sellen op 'e omlizzende mikroomjouwing ferminderje troch de ekspresje en útskieding fan SASP-relatearre faktoaren yn senescent sellen te ynhiberjen. Yn 'e stúdzje waard fûn dat nei behanneling fan senesinte sellen mei FOX04-DRI de ekspresjenivo's fan SASP-relatearre faktoaren lykas IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), en MMP2 yn senescent sellen signifikant fermindere waarden. Dit jout oan dat FOX04-DRI de SASP fan senesinte sellen effektyf kin regelje, de sellulêre mikroomjouwing ferbetterje, en yndirekt de klaring fan senescent sellen en it herstel fan 'e tissue-mikro-omjouwing befoarderje.

De rol fan FOX04-DRI yn ferskate weefsels en sykten

Rol yn it reproduktive systeem: Hypogonadisme fan manlike let-oanset is in leeftyd-relatearre sykte waans kearnmeganisme dysfunksje is fan âldere testikulêre interstitiale sellen. FOX04 wurdt spesifyk útdrukt yn minsklike testikulêre interstitiale sellen, en yn 'e âlderein is de nukleêre translokaasje fan FOX04 ferbûn mei fermindere testosteronsynthese. Mei help fan wetterstofperoxide-induzearre âldere TM3 testikulêre interstitiale sellen as in in vitro-model, waard waarnommen dat FOX04 de leefberens fan âldere testikulêre interstitiale sellen kin behâlde en har apoptose remme. FOX04-DRI induceert selektyf p53 nukleêre eksport en apoptose fan âldere testikulêre interstitiale sellen troch de FOX04-p53 ynteraksje te fersteuren. Yn in natuerlik ferâldere mûsmodel ferbettere administraasje fan FOX04-DRI de testikulêre mikro-omjouwing en fermindere leeftyd-relatearre testosteron-sekresjetekoart. Dêrom kin FOX04-DRI foardielich wêze foar de behanneling fan manlike let-oanset hypogonadisme.

Ofbylding 2 Ekspresje fan FOXO4 yn minsklike testes ûntdutsen troch immunofluorescent kleuring.

Rol yn it respiratory systeem

Pulmonary fibrosis: Pulmonary fibrosis (PF) is in progressive interstitiale longsykte. De ynsidinsje en prevalens tanimme mei leeftyd, en sellulêre senescence wurdt beskôge as ien fan 'e wichtichste driuwende faktoaren yn har patogenese. Yn in bleomycin (BLM)-induzearre PF-mûsmodel, demonstrearre FOX04-DRI effekten fergelykber mei dy fan it goedkard medisyn pirfenidon. It ferleget it oantal senescent sellen, downregulates de ekspresje fan de senescence-assosjearre secretory fenotype (SASP), en alleviates BLM-induzearre morfologyske feroarings en kollageen ôfsetting yn longweefsel. Derneist fergruttet FOX04-DRI it oanpart fan type 2 alveolêre epitheliale sellen (AEC2) en fibroblasten, wylst it oantal myofibroblasten ferminderje. In vitro eksperiminten lieten sjen dat yn ferliking mei mûs- en minsklike longfibroblast-sellinen, FOX04-DRI mear oanstriid wie om transformearjende groeifaktor-β (TGF-β)-induzearre myofibroblasten te deadzjen, en troch myofibroblasten te ynhibearjen, late it ta de downregulaasje fan ekstrazellulêre matrix-receptor (ECM-receptor-pf)-receptor yn BLM-ynteraksjepaad.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): De patogenese en fuortgong fan COPD binne nau ferbûn mei sellulêre senescence. Yn sigarettenreek-induzearre senescent pulmonary fibroblasten is FOX04-ekspresje ferhege. Om FOX04 yn senesinte fibroblasten te knockdown, waarden sels-assemblage DNA-nanotubes (siFOXO4-NT) laden mei single-stringed FOX04 siRNA ûntwurpen en synthesisearre. Stúdzjes hawwe oantoand dat siFOXO4-NT minsklike longfibroblasten (HFL-1-sellen) kin ynfiere op in konsintraasje- en tiidôfhinklike manier, wêrtroch FOX04-nivo's in vitro ferminderje. siFOXO4-NT elimineert selektyf âldere HFL-1-sellen troch it ferminderjen fan de ferhege BCLXL-ekspresje en BCL2 / BAX-ferhâlding yn sigarettenreekekstrakt (CSE)-induzearre âldere HFL-1-sellen.

Rol yn kraakbeenweefsel: Autologe chondrocyte-ymplantaasje (ACI) is in metoade foar it behanneljen fan gewrichtskraakbeenskea en it foarkommen fan posttraumatyske artrose. Tidens de in vitro útwreiding fan chondrocytes, in needsaaklike stap yn ACI, wurde senescent sellen generearre, dy't negatyf beynfloedzje de kwaliteit en kwantiteit fan nij foarme kraakbeen. Ûndersikers hypoteze dat FOX04-DRI behanneling koe fuortsmite senescent sellen út útwreide chondrocytes, dêrmei it ferbetterjen fan harren potinsjeel te generearjen hege kwaliteit kraakbeen. Om it in vitro-útwreidingsproses yn ACI te simulearjen, waarden chondrocytes isolearre fan sûne donateurs útwreide nei befolkingsdûbelingsnivo (PDL) 9, dy't chondrocytes fertsjintwurdigje klear foar ymplantaasje, wylst sellen by PDL3 tsjinne as in minimale útwreidingskontrôle. Resultaten lieten sjen dat FOX04-DRI-behanneling mear as de helte fan 'e sellen by PDL9 ferwidere, mar hie gjin signifikant effekt op it oantal PDL3-chondrozyten. It senescence-nivo fan PDL9-chondrozyten behannele mei FOX04-DRI waard signifikant fermindere. Op grûn fan standert mikro-klusterkultuerresultaten ferbettere FOX04-DRI-foarbehanneling it chondrogenyske potensjeel fan PDL9-chondrozyten net, mar chondroïde weefsel ôflaat fan FOX04-DRI-foarbehannele PDL9-sellen eksposearre legere ekspresje fan fergrizing-assosjearre sekretoryfaktoaren. FOX04-DRI ferwidere senesinte sellen effektyf út PDL9 chondrocytes.

Rol yn radiation-induzearre pulmonary fibrosis (RIPF): RIPF is in mienskiplike en slimme komplikaasje nei thoracale tumor radiotherapy. C57BL / 6-mûzen waarden willekeurich ferdield yn bestraling en bestraling + FOX04-DRI-groepen, mei de rjochter hemithorax fan elke groep dy't 17 Gy röntgenbestraling ûntfong. FOX04-DRI groep en bestraling + FOX04-DRI groep mûzen waarden administraasje FOX04-DRI fia intraperitoneale ynjeksje op wiken 16 en 20 post-bestraling. Resultaten lieten sjen dat FOX04-DRI kollagenôfsetting yn longweefsel fan RIPF-mûzen fermindere, ekspresje fan col1α1 en α-SMA fermindere, en it oantal β-galactosidase (β-gal) positive sellen (in marker fan senesinte sellen) yn longweefsel fermindere. FOX04-DRI koe de ekspresje fan P21- en P16^(Ink4a)-genen en aaiwiten yn longweefsel fan RIPF-mûzen remme, lykas de ekspresje fan SASP-genen IL-1α, IL-1β, tumornekrosefaktor α (TNFα), en MMP2. FOX04-DRI ferleget ek nivo's fan reaktive soerstofsoarten (ROS) yn longweefsel fan RIPF-mûzen en befoarderet de aktivearring fan p-AKT- en p-PI3K-proteinen. Dit suggerearret dat FOX04-DRI oksidative stress ferminderet en sellulêre senescence ynhibeart troch it PI3K / AKT-sinjaalpaad te aktivearjen, en dêrmei RIPF omkearde. 

Ofbylding 3 FOXO4-DRI ferleget myofibroblastdifferinsjaasje yn BLM-induzearre PF-mûzen. 

Konklúzje

Gearfetsjend, FOX04-DRI, as in revolúsjonêr medisyn dat spesifyk senesinte sellen kin eliminearje, spilet in wichtige rol yn 'e behanneling fan leeftyd-relatearre sykten en fergrizing yntervinsje.

Boarnen

[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. DNA-nanopartikels rjochte op FOXO4 eliminearje selektyf sigarettenreek-induzearre senesinte longfibroblasten [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.

[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 peptide doelen myofibroblast ferbettert bleomycin-induzearre pulmonary fibrosis yn mûzen fia ECM-receptor ynteraksje paad [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.

[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytysk peptide FOXO4-DRI ferwideret selektyf senesinte sellen fan in vitro útwreide minsklike chondrocytes [J]. Frontiers yn Bioengineering en Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.

[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI ferleget leeftyd-relatearre testosteron-sekresje-ûnfoldwaande troch te rjochtsjen op senescent Leydig-sellen yn âldere mûzen [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.

[5] Baar MP. DNA-skea-yndusearre selloten tidens fergrizing, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180

Produkt allinich beskikber foar ûndersyksgebrûk: