Yazan: Cocer Peptides 
1 ay önce
BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.
Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.
Yaşlanma, canlı organizmalarda kaçınılmaz bir doğal süreç olarak uzun süredir bilimsel araştırmaların odak noktası olmuştur. Organizmalar yaşlandıkça, hücreler yavaş yavaş yaşlanan bir duruma girer ve bu yaşlanan hücrelerin birikmesi, doku ve organların normal işleyişini olumsuz yönde etkileyerek yaşa bağlı çeşitli hastalıklara yol açabilir. FOX04 – DRI, yaşlanan hücrelerin temizlenmesinde faydalıdır.
FOX04 - DRI'ye Genel Bakış
FOX04 - DRI, tam adı çatal kafalı kutu O transkripsiyon faktörü 4 - D - Retro - Inverso olan sentetik bir peptiddir. Keşfi, yaşlanan hücrelerin düzenleyici mekanizmalarına ilişkin derinlemesine araştırmalardan kaynaklanmaktadır. Hücresel yaşlanma sırasında birden fazla moleküler mekanizma devreye girer ve FOX04 transkripsiyon faktörü bu süreçte önemli bir rol oynar. FOX04, yaşlanan hücrelerde spesifik ekspresyon modelleri ve fonksiyonel değişiklikler sergiler. Bilim insanları, etki mekanizmasını açıklayarak FOX04-DRI'yi özellikle yaşlanan hücreleri hedef alacak ve yaşa bağlı sorunları ele alacak şekilde tasarladı ve sentezledi.
Şekil 1 FOXO4 siRNA yüklü DNA nanopartikülleri kullanılarak sigara dumanının neden olduğu yaşlanan akciğer fibroblastlarının ortadan kaldırılmasının şematik gösterimi.
FOX04-DRI'nin yaşlanan hücreleri temizleme mekanizması
FOX04-p53 etkileşimine müdahale: Yaşlanan hücrelerde FOX04, p53 proteini ile etkileşime girer. p53 proteini hücresel stres yanıtlarında, hücre döngüsü düzenlemesinde ve apoptozda merkezi bir rol oynar. Normal koşullar altında p53, bir dizi apoptozla ilişkili genin ekspresyonunu aktive ederek hasarlı veya yaşlanmış hücrelerde apoptozu teşvik eder, böylece hücre popülasyonunun sağlığını korur. Yaşlanan hücrelerde FOX04, p53'e bağlanarak hücre çekirdeğine taşınmasını engeller, p53'ün pro-apoptotik işlevini yerine getirmesini engeller, bu da yaşlanan hücrelerin hayatta kalması ve birikmesiyle sonuçlanır. FOX04-DRI, FOX04 ve p53 arasındaki bu etkileşime spesifik olarak müdahale edebilir, bağlanmalarını bloke edebilir, p53'ün hücre çekirdeğine yeniden girmesine izin verebilir, apoptoz sinyal yolunu aktive edebilir ve yaşlanan hücrelerde apoptozu indükleyebilir, böylece yaşlanan hücrelerin temizlenmesini sağlayabilir.
Hücre içi sinyal yollarının düzenlenmesi: FOX04-p53 etkileşimine müdahale etmenin yanı sıra FOX04-DRI, diğer hücre içi sinyal yollarını düzenleyerek yaşlanan hücrelerin kaderini de etkileyebilir. PI3K/AKT sinyal yolu, hücre büyümesi, çoğalması, hayatta kalması ve metabolizmasının çeşitli yönlerinde önemli bir düzenleyici rol oynar. Çalışmalar, PI3K/AKT sinyal yolunun aktivitesinin, yaşlanan hücrelerde sıklıkla değişerek normal fonksiyonlarını etkilediğini göstermiştir. FOX04-DRI, PI3K/AKT sinyal yolunun aktivitesini düzenleyebilir, yaşlanan hücreler içindeki sinyal iletimi dengesini değiştirebilir, böylece hayatta kalmaları için elverişsiz bir hücre içi ortam yaratabilir ve apoptozu indükleyebilir. Bu sinyal yolunun düzenlenmesi aynı zamanda hücresel metabolik durumları da etkileyerek yaşlanan hücreleri apoptoza doğru yönlendirebilir.
Yaşlanmayla İlişkili Salgı Fenotipi (SASP) Üzerindeki Etkisi: Yaşlanan hücreler bir dizi sitokin, kemokin ve proteaz salgılayarak yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipini (SASP) oluşturur. SASP sadece çevredeki normal hücreleri olumsuz etkileyerek normal fonksiyonlarını bozmakla kalmıyor, aynı zamanda kronik inflamatuar yanıtları tetikleyerek doku ve organların yaşlanma sürecini daha da hızlandırıyor. FOX04-DRI, yaşlanan hücrelerde SASP ile ilişkili faktörlerin ekspresyonunu ve salgılanmasını inhibe ederek, yaşlanan hücrelerin çevredeki mikro ortam üzerindeki olumsuz etkilerini azaltabilir. Çalışmada yaşlanan hücrelerin FOX04-DRI ile tedavi edilmesinin ardından yaşlanan hücrelerde IL-1α, IL-1β, tümör nekroz faktörü α (TNFa) ve MMP2 gibi SASP ile ilişkili faktörlerin ekspresyon seviyelerinin önemli ölçüde azaldığı tespit edildi. Bu, FOX04-DRI'nin yaşlanan hücrelerin SASP'sini etkili bir şekilde düzenleyebildiğini, hücresel mikro ortamı geliştirebildiğini ve dolaylı olarak yaşlanan hücrelerin temizlenmesini ve doku mikro ortamının iyileşmesini destekleyebildiğini gösterir.
FOX04-DRI'nin Farklı Doku ve Hastalıklardaki Rolü
Üreme Sistemindeki Rolü: Erkeklerde geç başlangıçlı hipogonadizm, temel mekanizması yaşlı testiküler interstisyel hücrelerin fonksiyon bozukluğu olan yaşa bağlı bir hastalıktır. FOX04 spesifik olarak insan testis interstisyel hücrelerinde eksprese edilir ve yaşlılarda FOX04'ün nükleer translokasyonu, testosteron sentezinin azalmasıyla ilişkilidir. Hidrojen peroksit ile indüklenen yaşlanmış TM3 testiküler interstisyel hücrelerin in vitro model olarak kullanılmasıyla, FOX04'ün yaşlanmış testiküler interstisyel hücrelerin canlılığını koruyabildiği ve apoptozunu inhibe edebildiği gözlendi. FOX04-DRI, FOX04-p53 etkileşimini bozarak yaşlı testiküler interstisyel hücrelerin p53 nükleer ihracatını ve apoptozunu seçici olarak indükler. Doğal yaşlanan bir fare modelinde, FOX04-DRI'nin uygulanması testis mikro ortamını iyileştirdi ve yaşa bağlı testosteron salgısı eksikliğini hafifletti. Bu nedenle FOX04-DRI, erkeklerde geç başlangıçlı hipogonadizmin tedavisinde faydalı olabilir.
Şekil 2 İmmünfloresan boyama ile tespit edilen insan testislerinde FOXO4 ekspresyonu.
Solunum sistemindeki rolü
Pulmoner fibroz: Pulmoner fibroz (PF), ilerleyici bir interstisyel akciğer hastalığıdır. İnsidansı ve prevalansı yaşla birlikte artar ve hücresel yaşlanma, patogenezinde anahtar faktörlerden biri olarak kabul edilir. Bleomisin (BLM) ile indüklenen PF fare modelinde FOX04-DRI, onaylanmış ilaç pirfenidonun etkilerine benzer etkiler gösterdi. Yaşlanan hücrelerin sayısını azaltır, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipinin (SASP) ekspresyonunu azaltır ve akciğer dokusunda BLM'nin neden olduğu morfolojik değişiklikleri ve kollajen birikimini hafifletir. Ek olarak FOX04-DRI, tip 2 alveolar epitel hücrelerinin (AEC2) ve fibroblastların oranını arttırırken miyofibroblastların sayısını azaltır. İn vitro deneyler, fare ve insan akciğer fibroblast hücre dizileriyle karşılaştırıldığında FOX04-DRI'nin, dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) kaynaklı miyofibroblastları öldürmeye daha yatkın olduğunu ve miyofibroblastları inhibe ederek, BLM'nin indüklediği PF'de hücre dışı matris (ECM) reseptör etkileşim yollarının aşağı regülasyonuna yol açtığını gösterdi.
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH): KOAH'ın patogenezi ve ilerlemesi hücresel yaşlanma ile yakından ilişkilidir. Sigara dumanının neden olduğu yaşlanan pulmoner fibroblastlarda FOX04 ekspresyonu yüksektir. Yaşlanan fibroblastlarda FOX04'ü yok etmek için, tek sarmallı FOX04 siRNA yüklü, kendiliğinden birleşen DNA nanotüpleri (siFOXO4-NT) tasarlandı ve sentezlendi. Çalışmalar, siFOXO4-NT'nin insan akciğer fibroblastlarına (HFL-1 hücreleri) konsantrasyona ve zamana bağlı bir şekilde girebildiğini ve böylece in vitro FOX04 seviyelerini azaltabildiğini göstermiştir. siFOXO4-NT, sigara dumanı ekstresi (CSE) kaynaklı yaşlı HFL-1 hücrelerinde yüksek BCLXL ekspresyonunu ve BCL2/BAX oranını azaltarak yaşlı HFL-1 hücrelerini seçici olarak ortadan kaldırır.
Kıkırdak dokusundaki rolü: Otolog kondrosit implantasyonu (ACI), eklem kıkırdağı hasarını tedavi etmek ve travma sonrası osteoartriti önlemek için bir yöntemdir. ACI'de gerekli bir adım olan kondrositlerin in vitro genişlemesi sırasında, yeni oluşan kıkırdağın kalitesini ve miktarını olumsuz yönde etkileyen yaşlanan hücreler üretilir. Araştırmacılar, FOX04-DRI tedavisinin yaşlanmış hücreleri genişlemiş kondrositlerden çıkarabileceğini ve böylece yüksek kaliteli kıkırdak üretme potansiyellerini artırabileceğini öne sürdü. ACI'deki in vitro genişleme sürecini simüle etmek için, sağlıklı donörlerden izole edilen kondrositler, implantasyona hazır kondrositleri temsil eden popülasyon ikiye katlama düzeyi (PDL) 9'a genişletilirken, PDL3'teki hücreler minimum genişleme kontrolü olarak görev yaptı. Sonuçlar FOX04-DRI tedavisinin PDL9'daki hücrelerin yarısından fazlasını çıkardığını ancak PDL3 kondrositlerinin sayısı üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını gösterdi. FOX04-DRI ile tedavi edilen PDL9 kondrositlerinin yaşlanma seviyesi önemli ölçüde azaldı. Standart mikro küme kültürü sonuçlarına göre FOX04-DRI ön işlemi, PDL9 kondrositlerinin kondrojenik potansiyelini arttırmadı, ancak FOX04-DRI ile ön işleme tabi tutulan PDL9 hücrelerinden türetilen kondroid dokusu, yaşlanmayla ilişkili salgı faktörlerinin daha düşük ekspresyonunu sergiledi. FOX04-DRI, yaşlanan hücreleri PDL9 kondrositlerinden etkili bir şekilde uzaklaştırdı.
Radyasyona bağlı pulmoner fibrozisteki (RIPF) rolü: RIPF, torasik tümör radyoterapisini takiben yaygın ve ciddi bir komplikasyondur. C57BL/6 fareleri rastgele ışınlama ve ışınlama + FOX04-DRI gruplarına ayrıldı ve her grubun sağ hemitoraksı 17 Gy X-ışını ışınlaması aldı. FOX04-DRI grubu ve ışınlama + FOX04-DRI grubu farelerine ışınlamadan sonraki 16. ve 20. haftalarda intraperitoneal enjeksiyon yoluyla FOX04-DRI uygulandı. Sonuçlar, FOX04-DRI'nin, RIPF farelerinin akciğer dokusunda kollajen birikimini azalttığını, col1a1 ve a-SMA ekspresyonunu azalttığını ve akciğer dokusundaki β-galaktosidaz (β-gal) pozitif hücrelerin (yaşlanmış hücrelerin bir belirteci) sayısını azalttığını gösterdi. FOX04-DRI, RIPF farelerinin akciğer dokusunda P21 ve P16^(Ink4a) genlerinin ve proteinlerinin ekspresyonunun yanı sıra SASP genleri IL-1a, IL-1β, tümör nekroz faktörü a (TNFa) ve MMP2'nin ekspresyonunu inhibe edebildi. FOX04-DRI ayrıca RIPF farelerinin akciğer dokusundaki reaktif oksijen türleri (ROS) seviyelerini azaltır ve p-AKT ve p-PI3K proteinlerinin aktivasyonunu destekler. Bu, FOX04-DRI'nin oksidatif stresi azalttığını ve PI3K/AKT sinyal yolunu aktive ederek hücresel yaşlanmayı önlediğini ve dolayısıyla RIPF'yi tersine çevirdiğini göstermektedir.
Şekil 3 FOXO4-DRI, BLM'nin indüklediği PF farelerinde miyofibroblast farklılaşmasını hafifletir.
Çözüm
Özetle FOX04-DRI, yaşlanan hücreleri spesifik olarak ortadan kaldırabilen devrim niteliğinde bir ilaç olarak yaşa bağlı hastalıkların tedavisinde ve yaşlanmaya müdahalede önemli bir rol oynamaktadır.
Kaynaklar
[1] Han Y, Wu Y, He B, ve diğerleri. FOXO4'ü hedef alan DNA nanopartikülleri, sigara dumanının neden olduğu yaşlanan akciğer fibroblastlarını seçici olarak ortadan kaldırır[J]. Nano Ölçekli Gelişmeler, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, ve diğerleri. FOXO4 peptidi, miyofibroblastı hedefler, farelerde ECM-reseptör etkileşim yolu [J] yoluyla bleomisin kaynaklı pulmoner fibrozisi iyileştirir. Hücresel ve Moleküler Tıp Dergisi, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, ve diğerleri. Senolitik Peptid FOXO4-DRI Yaşlanmış Hücreleri in vitro Genişletilmiş İnsan Kondrositlerinden Seçici Olarak Uzaklaştırır[J]. Biyomühendislik ve Biyoteknolojide Sınırlar, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, ve diğerleri. FOXO4-DRI, yaşlı farelerde yaşlanmış Leydig hücrelerini hedef alarak yaşa bağlı testosteron salgısı yetersizliğini hafifletir[J]. Yaşlanma (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Yaşlanma Sırasında DNA Hasarının İndüklediği Hücre Kaderleri, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Yalnızca araştırma amaçlı kullanıma sunulan ürün:
