Bởi Cocer Peptide 
1 tháng trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ DÀNH CHO PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.
Lão hóa, như một quá trình tự nhiên không thể tránh khỏi ở các sinh vật sống, từ lâu đã trở thành tâm điểm của nghiên cứu khoa học. Khi cơ thể già đi, các tế bào dần dần chuyển sang trạng thái lão hóa và sự tích tụ của các tế bào lão hóa này có thể tác động tiêu cực đến hoạt động bình thường của các mô và cơ quan, dẫn đến nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác. FOX04 – DRI có lợi cho việc làm sạch các tế bào lão hóa.
Tổng quan về FOX04 - DRI
FOX04 - DRI là một peptide tổng hợp, có tên gọi đầy đủ là hộp đầu nĩa O hệ số phiên mã 4 - D - Retro - Inverso. Khám phá của nó bắt nguồn từ nghiên cứu chuyên sâu về cơ chế điều hòa của các tế bào bạch cầu. Trong quá trình lão hóa tế bào, nhiều cơ chế phân tử có liên quan và yếu tố phiên mã FOX04 đóng vai trò chính trong quá trình này. FOX04 thể hiện các mẫu biểu hiện cụ thể và những thay đổi chức năng trong các tế bào bạch cầu. Bằng cách làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của nó, các nhà khoa học đã thiết kế và tổng hợp FOX04-DRI để nhắm mục tiêu cụ thể vào các tế bào bạch cầu, nhằm giải quyết các vấn đề liên quan đến tuổi tác.
Hình 1 Sơ đồ minh họa việc loại bỏ các nguyên bào sợi phổi lão hóa do khói thuốc lá gây ra bằng cách sử dụng các hạt nano DNA chứa FOXO4 siRNA.
Cơ chế của FOX04-DRI trong việc làm sạch tế bào bạch cầu
Can thiệp vào tương tác FOX04-p53: Trong các tế bào bạch cầu, FOX04 tương tác với protein p53. Protein p53 đóng vai trò trung tâm trong phản ứng căng thẳng của tế bào, điều hòa chu kỳ tế bào và apoptosis. Trong điều kiện bình thường, p53 thúc đẩy quá trình apoptosis trong các tế bào bị tổn thương hoặc lão hóa bằng cách kích hoạt sự biểu hiện của một loạt gen liên quan đến apoptosis, từ đó duy trì sức khỏe của quần thể tế bào. Trong các tế bào bạch cầu, FOX04 liên kết với p53, ức chế sự vận chuyển của nó đến nhân tế bào, ngăn p53 thực hiện chức năng hỗ trợ apoptotic, dẫn đến sự sống sót và tích lũy của các tế bào bạch cầu. FOX04-DRI có thể can thiệp cụ thể vào sự tương tác này giữa FOX04 và p53, ngăn chặn sự liên kết của chúng, cho phép p53 xâm nhập lại nhân tế bào, kích hoạt đường truyền tín hiệu apoptosis và gây ra apoptosis trong các tế bào bạch cầu, từ đó đạt được sự thanh thải của các tế bào bạch cầu.
Điều chỉnh các đường truyền tín hiệu nội bào: Ngoài việc can thiệp vào tương tác FOX04-p53, FOX04-DRI cũng có thể ảnh hưởng đến số phận của các tế bào bạch cầu bằng cách điều chỉnh các đường truyền tín hiệu nội bào khác. Con đường truyền tín hiệu PI3K/AKT đóng vai trò điều tiết quan trọng trong các khía cạnh khác nhau của sự phát triển, tăng sinh, sống sót và trao đổi chất của tế bào. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hoạt động của đường truyền tín hiệu PI3K/AKT thường bị thay đổi trong các tế bào bạch cầu, ảnh hưởng đến chức năng bình thường của chúng. FOX04-DRI có thể điều chỉnh hoạt động của đường truyền tín hiệu PI3K/AKT, làm thay đổi sự cân bằng truyền tín hiệu trong các tế bào bạch cầu, do đó tạo ra môi trường nội bào không thuận lợi cho sự sống sót của chúng và gây ra quá trình chết theo chương trình. Việc điều chỉnh đường truyền tín hiệu này cũng có thể ảnh hưởng đến trạng thái trao đổi chất của tế bào, thúc đẩy hơn nữa các tế bào bạch cầu hướng tới quá trình tự hủy.
Ảnh hưởng đến kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già (SASP): Các tế bào hình chóp tiết ra một loạt cytokine, chemokine và protease, tạo thành kiểu hình bài tiết liên quan đến tuổi già (SASP). SASP không chỉ ảnh hưởng tiêu cực đến các tế bào bình thường xung quanh, phá vỡ các chức năng bình thường của chúng mà còn gây ra phản ứng viêm mãn tính, đẩy nhanh hơn nữa quá trình lão hóa của các mô và cơ quan. FOX04-DRI có thể giảm thiểu tác động bất lợi của tế bào bạch cầu lên môi trường vi mô xung quanh bằng cách ức chế sự biểu hiện và bài tiết các yếu tố liên quan đến SASP trong tế bào bạch cầu. Trong nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng sau khi xử lý các tế bào bạch cầu bằng FOX04-DRI, mức độ biểu hiện của các yếu tố liên quan đến SASP như IL-1α, IL-1β, yếu tố hoại tử khối u α (TNFα) và MMP2 trong các tế bào bạch cầu đã giảm đáng kể. Điều này chỉ ra rằng FOX04-DRI có thể điều chỉnh hiệu quả SASP của các tế bào bạch cầu, cải thiện môi trường vi mô tế bào và gián tiếp thúc đẩy quá trình thanh lọc các tế bào bạch cầu và phục hồi vi môi trường mô.
Vai trò của FOX04-DRI trong các mô và bệnh khác nhau
Vai trò trong hệ thống sinh sản: Suy sinh dục khởi phát muộn ở nam giới là một bệnh liên quan đến tuổi tác với cơ chế cốt lõi là rối loạn chức năng của các tế bào kẽ tinh hoàn đã già. FOX04 được biểu hiện cụ thể trong các tế bào kẽ tinh hoàn của con người và ở người cao tuổi, sự chuyển vị trí hạt nhân của FOX04 có liên quan đến việc giảm tổng hợp testosterone. Sử dụng các tế bào kẽ tinh hoàn TM3 già do hydrogen peroxide gây ra làm mô hình in vitro, người ta nhận thấy rằng FOX04 có thể duy trì khả năng tồn tại của các tế bào kẽ tinh hoàn già và ức chế quá trình tự hủy của chúng. FOX04-DRI kích thích có chọn lọc sự xuất khẩu hạt nhân p53 và quá trình tự hủy của các tế bào kẽ tinh hoàn già bằng cách phá vỡ sự tương tác FOX04-p53. Trong mô hình chuột lão hóa tự nhiên, việc sử dụng FOX04-DRI đã cải thiện môi trường vi mô tinh hoàn và giảm bớt tình trạng thiếu hụt bài tiết testosterone liên quan đến tuổi tác. Do đó, FOX04-DRI có thể có lợi trong điều trị chứng suy sinh dục khởi phát muộn ở nam giới.
Hình 2 Biểu hiện FOXO4 trong tinh hoàn người được phát hiện bằng phương pháp nhuộm miễn dịch huỳnh quang.
Vai trò trong hệ hô hấp
Xơ phổi: Xơ phổi (PF) là một bệnh phổi kẽ tiến triển. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ lưu hành của nó tăng theo tuổi tác và sự lão hóa của tế bào được coi là một trong những yếu tố thúc đẩy chính trong cơ chế bệnh sinh của nó. Trong mô hình chuột PF do bleomycin (BLM), FOX04-DRI đã chứng minh tác dụng tương tự như tác dụng của thuốc pirfenidone đã được phê duyệt. Nó làm giảm số lượng tế bào bạch cầu, điều hòa giảm sự biểu hiện của kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa (SASP) và làm giảm bớt những thay đổi hình thái do BLM gây ra và sự lắng đọng collagen trong mô phổi. Ngoài ra, FOX04-DRI làm tăng tỷ lệ tế bào biểu mô phế nang loại 2 (AEC2) và nguyên bào sợi đồng thời giảm số lượng nguyên bào sợi cơ. Các thí nghiệm in vitro cho thấy rằng so với các dòng tế bào nguyên bào sợi phổi của chuột và người, FOX04-DRI có xu hướng tiêu diệt các nguyên bào sợi cơ do yếu tố tăng trưởng biến đổi-β (TGF-β) gây ra nhiều hơn và bằng cách ức chế các nguyên bào sợi cơ, nó đã dẫn đến sự điều hòa giảm của các con đường tương tác thụ thể ma trận ngoại bào (ECM) trong PF do BLM gây ra.
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD): Cơ chế bệnh sinh và sự tiến triển của COPD có liên quan chặt chẽ với sự lão hóa tế bào. Trong các nguyên bào sợi phổi lão hóa do khói thuốc lá gây ra, biểu hiện FOX04 tăng cao. Để loại bỏ FOX04 trong các nguyên bào sợi lão hóa, các ống nano DNA tự lắp ráp (siFOXO4-NT) chứa siRNA FOX04 chuỗi đơn đã được thiết kế và tổng hợp. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng siFOXO4-NT có thể xâm nhập vào nguyên bào sợi phổi của con người (tế bào HFL-1) theo cách phụ thuộc vào nồng độ và thời gian, do đó làm giảm nồng độ FOX04 trong ống nghiệm. siFOXO4-NT loại bỏ có chọn lọc các tế bào HFL-1 già đi bằng cách giảm biểu hiện BCLXL tăng cao và tỷ lệ BCL2/BAX trong các tế bào HFL-1 già đi do chiết xuất khói thuốc lá (CSE) gây ra.
Vai trò trong mô sụn: Cấy tế bào sụn tự thân (ACI) là phương pháp điều trị tổn thương sụn khớp và ngăn ngừa viêm xương khớp sau chấn thương. Trong quá trình mở rộng tế bào sụn trong ống nghiệm, một bước cần thiết trong ACI, các tế bào bạch cầu được tạo ra, điều này tác động tiêu cực đến chất lượng và số lượng sụn mới hình thành. Các nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng phương pháp điều trị FOX04-DRI có thể loại bỏ các tế bào bạch cầu khỏi các tế bào sụn mở rộng, do đó nâng cao khả năng tạo ra sụn chất lượng cao của chúng. Để mô phỏng quá trình mở rộng in vitro ở ACI, các tế bào sụn phân lập từ những người hiến tặng khỏe mạnh đã được mở rộng đến mức nhân đôi quần thể (PDL) 9, đại diện cho các tế bào sụn sẵn sàng để cấy ghép, trong khi các tế bào tại PDL3 đóng vai trò kiểm soát sự mở rộng tối thiểu. Kết quả cho thấy phương pháp điều trị FOX04-DRI đã loại bỏ hơn một nửa số tế bào tại PDL9 nhưng không có tác động đáng kể đến số lượng tế bào sụn PDL3. Mức độ lão hóa của tế bào sụn PDL9 được điều trị bằng FOX04-DRI đã giảm đáng kể. Dựa trên kết quả nuôi cấy cụm vi mô tiêu chuẩn, tiền xử lý FOX04-DRI không tăng cường khả năng tạo sụn của tế bào sụn PDL9, nhưng mô chondroid có nguồn gốc từ các tế bào PDL9 được xử lý trước FOX04-DRI cho thấy biểu hiện thấp hơn của các yếu tố bài tiết liên quan đến lão hóa. FOX04-DRI loại bỏ hiệu quả các tế bào bạch cầu khỏi tế bào sụn PDL9.
Vai trò trong bệnh xơ phổi do bức xạ (RIPF): RIPF là một biến chứng phổ biến và nghiêm trọng sau xạ trị khối u ngực. Chuột C57BL/6 được chia ngẫu nhiên thành các nhóm chiếu xạ và chiếu xạ + FOX04-DRI, với nửa ngực bên phải của mỗi nhóm được chiếu xạ tia X 17 Gy. Nhóm FOX04-DRI và chiếu xạ + chuột nhóm FOX04-DRI được tiêm FOX04-DRI bằng cách tiêm trong phúc mạc ở tuần 16 và 20 sau chiếu xạ. Kết quả cho thấy FOX04-DRI làm giảm sự lắng đọng collagen trong mô phổi của chuột RIPF, giảm biểu hiện của col1α1 và α-SMA, đồng thời làm giảm số lượng tế bào dương tính với β-galactosidase (β-gal) (một dấu hiệu của tế bào bạch cầu) trong mô phổi. FOX04-DRI có thể ức chế sự biểu hiện của gen và protein P21 và P16^(Ink4a) trong mô phổi của chuột RIPF, cũng như sự biểu hiện của gen SASP IL-1α, IL-1β, yếu tố hoại tử khối u α (TNFα) và MMP2. FOX04-DRI cũng làm giảm nồng độ các loại oxy phản ứng (ROS) trong mô phổi của chuột RIPF và thúc đẩy hoạt hóa protein p-AKT và p-PI3K. Điều này cho thấy FOX04-DRI làm giảm căng thẳng oxy hóa và ức chế sự lão hóa của tế bào bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu PI3K/AKT, từ đó đảo ngược RIPF.
Hình 3 FOXO4-DRI làm giảm sự khác biệt hóa myofibroblast ở chuột PF do BLM gây ra.
Phần kết luận
Tóm lại, FOX04-DRI, là một loại thuốc mang tính cách mạng có khả năng loại bỏ đặc hiệu các tế bào lão hóa, đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị các bệnh liên quan đến tuổi tác và can thiệp lão hóa.
Nguồn
[1] Han Y, Wu Y, He B, và cộng sự. Các hạt nano DNA nhắm mục tiêu FOXO4 loại bỏ có chọn lọc các nguyên bào sợi phổi lão hóa do khói thuốc lá gây ra [J]. Những tiến bộ ở quy mô nano, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, và cộng sự. Peptide FOXO4 nhắm vào myofibroblast cải thiện tình trạng xơ phổi do bleomycin gây ra ở chuột thông qua con đường tương tác với thụ thể ECM [J]. Tạp chí Y học Tế bào và Phân tử, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, và những người khác. Senolytic Peptide FOXO4-DRI loại bỏ có chọn lọc các tế bào bạch cầu từ tế bào sụn người được mở rộng trong ống nghiệm [J]. Biên giới trong Kỹ thuật sinh học và Công nghệ sinh học, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, và những người khác. FOXO4-DRI làm giảm bớt tình trạng thiếu hụt bài tiết testosterone liên quan đến tuổi tác bằng cách nhắm mục tiêu vào các tế bào Leydig lão hóa ở chuột già [J]. Lão hóa (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Số phận tế bào gây ra tổn thương DNA trong quá trình lão hóa, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Sản phẩm chỉ dành cho mục đích nghiên cứu:
