Cocer Peptides द्वारा 
1 महीना पहिने
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जीवित जीवऽ म॑ एगो अनिवार्य प्राकृतिक प्रक्रिया के रूप म॑ बुढ़ापा बहुत दिन स॑ वैज्ञानिक शोध केरऽ केंद्र बिंदु रहलऽ छै । जेना-जेना जीवक कें उम्र बढ़एयत जायत छै, कोशिका धीरे-धीरे बूढ़ापा अवस्था मे प्रवेश करएयत छै, आ इ बूढ़ापा कोशिका कें संचय ऊतक आ अंगक कें सामान्य कार्यक्षमता पर नकारात्मक प्रभाव डाल सकएयत छै, जे उम्र सं संबंधित विभिन्न बीमारियक कें कारण बनएयत छै. FOX04 – डीआरआई बूढ़ापा कोशिका कें साफ करय कें लेल फायदेमंद छै.
FOX04 - डीआरआई के अवलोकन
FOX04 - DRI एक सिंथेटिक पेप्टाइड छै, जेकरऽ पूरा नाम कांटा सिर बॉक्स O ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर 4 - D - रेट्रो - इन्वर्सो छै । एकरऽ खोज बुढ़ापा कोशिका केरऽ नियामक तंत्र प॑ गहन शोध स॑ उपजलऽ छै । कोशिकीय वृद्धावस्था के दौरान, कई आणविक तंत्र शामिल होय छै, आरू FOX04 प्रतिलेखन कारक ई प्रक्रिया म॑ प्रमुख भूमिका निभाबै छै । FOX04 बूढ़ापा कोशिका म॑ विशिष्ट अभिव्यक्ति पैटर्न आरू कार्यात्मक परिवर्तन प्रदर्शित करै छै । एकरऽ क्रिया तंत्र क॑ स्पष्ट करी क॑ वैज्ञानिक न॑ FOX04-DRI क॑ विशेष रूप स॑ बुढ़ापा कोशिका क॑ लक्षित करै लेली डिजाइन आरू संश्लेषण करलकै, जेकरऽ उद्देश्य उम्र स॑ जुड़लऽ मुद्दा क॑ संबोधित करना छेलै ।
चित्र 1 FOXO4 siRNA-लोडेड डीएनए नैनोकणों के उपयोग स॑ सिगरेट के धुँआ-प्रेरित बुढ़ापा फेफड़ा फाइब्रोब्लास्ट के समाप्त करै के योजनाबद्ध चित्रण ।
बूढ़ापा कोशिकाओं को साफ करने में FOX04-DRI का तंत्र |
FOX04-p53 बातचीत के साथ हस्तक्षेप: बूढ़ापे वाला कोशिका म॑, FOX04 p53 प्रोटीन के साथ बातचीत करै छै । p53 प्रोटीन कोशिकीय तनाव प्रतिक्रिया, कोशिका चक्र नियमन, आरू एपोप्टोसिस म॑ केंद्रीय भूमिका निभाबै छै । सामान्य परिस्थिति म॑, p53 एपोप्टोसिस स॑ संबंधित जीनऽ के एक श्रृंखला के अभिव्यक्ति क॑ सक्रिय करी क॑ क्षतिग्रस्त या बुढ़ापा कोशिका म॑ एपोप्टोसिस क॑ बढ़ावा दै छै, जेकरा स॑ कोशिका आबादी के स्वास्थ्य बनलऽ रहै छै । बूढ़ापा कोशिका म॑ FOX04 p53 स॑ जुड़ै छै, जेकरा स॑ कोशिका नाभिक म॑ एकरऽ परिवहन म॑ बाधा पहुँचै छै, जेकरा स॑ p53 क॑ अपनऽ प्रो-एपोप्टोटिक कार्य करै स॑ रोकै छै, जेकरऽ परिणामस्वरूप बुढ़ापा कोशिका केरऽ जीवित रहना आरू संचय होय जाय छै । FOX04-DRI विशेष रूप स॑ FOX04 आरू p53 के बीच ई बातचीत म॑ हस्तक्षेप करी सकै छै, जेकरा स॑ ओकरऽ बाइंडिंग क॑ अवरुद्ध करी सकै छै, जेकरा स॑ p53 क॑ कोशिका नाभिक म॑ पुनः प्रवेश करै के अनुमति मिलै छै, एपोप्टोसिस सिग्नलिंग मार्ग क॑ सक्रिय करी सकै छै, आरू बुढ़ापा कोशिका म॑ एपोप्टोसिस क॑ प्रेरित करी सकै छै, जेकरा स॑ बुढ़ापा कोशिका केरऽ निकासी होय जाय छै ।
अंतःकोशिकीय संकेत मार्ग के नियमन : FOX04-p53 अंतःक्रिया म॑ हस्तक्षेप करै के अलावा, FOX04-DRI अन्य अंतःकोशिकीय संकेत मार्ग के नियमन करी क॑ बुढ़ापा कोशिका के भाग्य क॑ भी प्रभावित करी सकै छै । पीआई 3 के/एकेटी संकेत मार्ग कोशिका केरऽ विकास, प्रसार, जीवित रहना, आरू चयापचय केरऽ विभिन्न पहलू म॑ प्रमुख नियामक भूमिका निभाबै छै । अध्ययनऽ स॑ पता चललै छै कि PI3K/AKT सिग्नलिंग मार्ग केरऽ सक्रियता अक्सर बुढ़ापा कोशिका म॑ बदली जाय छै, जेकरा स॑ ओकरऽ सामान्य कार्य प्रभावित होय जाय छै । FOX04-DRI PI3K/AKT संकेत मार्ग केरऽ गतिविधि क॑ नियंत्रित करी सकै छै, जेकरा स॑ सेनेसेंट कोशिका के भीतर संकेत संप्रेषण के संतुलन म॑ बदलाव आबी सकै छै, जेकरा स॑ ओकरऽ अस्तित्व लेली प्रतिकूल अंतःकोशिकीय वातावरण पैदा होय सकै छै आरू एपोप्टोसिस पैदा होय सकै छै । ई संकेत मार्ग केरऽ नियमन कोशिकीय चयापचय अवस्था क॑ भी प्रभावित करी सकै छै, जेकरा स॑ बुढ़ापा कोशिका क॑ एपोप्टोसिस के तरफ आरू बढ़ाबै छै ।
बुढ़ापा-संबद्ध स्राव फेनोटाइप (SASP) पर प्रभाव: बुढ़ापा कोशिका साइटोकाइन्स, केमोकाइन्स, आरू प्रोटीज केरऽ एक श्रृंखला के स्रावित करै छै, जेकरा स॑ बुढ़ापा-संबद्ध स्राव फेनोटाइप (SASP) बन॑ छै । एसएएसपी न केवल आसपास के सामान्य कोशिका क॑ नकारात्मक रूप स॑ प्रभावित करै छै, जेकरा स॑ ओकरऽ सामान्य कार्य म॑ बाधा पहुँचै छै, बल्कि पुरानी भड़काऊ प्रतिक्रिया भी शुरू होय जाय छै, जेकरा स॑ ऊतक आरू अंगऽ के उम्र बढ़ै के प्रक्रिया म॑ आरू तेजी आबै छै । FOX04-DRI बुढ़ापा कोशिका मे एसएएसपी सं संबंधित कारक कें अभिव्यक्ति आ स्राव कें रोक क आसपास कें सूक्ष्म वातावरण पर बुढ़ापा कोशिका कें प्रतिकूल प्रभाव कें कम कयर सकय छै. अध्ययन म॑ ई पता चललै कि FOX04-DRI स॑ बुढ़ापा कोशिका केरऽ इलाज के बाद बुढ़ापा कोशिका म॑ एसएएसपी स॑ संबंधित कारक जैना कि आईएल-1α, आईएल-1β, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर α (TNFα), आरू एमएमपी2 केरऽ अभिव्यक्ति स्तर म॑ काफी कमी आबी गेलऽ छै । ई संकेत करै छै कि FOX04-DRI प्रभावी ढंग स॑ बुढ़ापा कोशिका केरऽ SASP क॑ नियंत्रित करी सकै छै, कोशिकीय सूक्ष्म वातावरण म॑ सुधार करी सकै छै, आरू अप्रत्यक्ष रूप स॑ बुढ़ापा कोशिका केरऽ निकासी आरू ऊतक सूक्ष्म वातावरण केरऽ रिकवरी क॑ बढ़ावा द॑ सकै छै ।
विभिन्न ऊतकों एवं रोगों में FOX04-DRI की भूमिका |
प्रजनन प्रणाली मे भूमिका : पुरुष देर सं शुरू होय वाला हाइपोगोनाडिज्म एकटा उम्र सं संबंधित बीमारी छै जकर मूल तंत्र वृद्ध वृषण अंतरालीय कोशिका कें विकार छै. FOX04 विशेष रूप स॑ मानव वृषण अंतरालीय कोशिका म॑ व्यक्त होय छै, आरू बुजुर्गऽ म॑ FOX04 केरऽ परमाणु स्थानांतरण टेस्टोस्टेरोन संश्लेषण म॑ कमी स॑ जुड़लऽ छै । हाइड्रोजन पेरोक्साइड-प्रेरित उम्र के टीएम3 वृषण अंतराल कोशिका के उपयोग इन विट्रो मॉडल के रूप म॑ करलऽ गेलऽ छेलै कि FOX04 वृद्ध वृषण अंतराल कोशिका के व्यवहार्यता क॑ बनाए रख॑ सकै छै आरू ओकरऽ एपोप्टोसिस क॑ रोक॑ सकै छै । FOX04-DRI चुनिंदा रूप स॑ FOX04-p53 अंतःक्रिया क॑ बाधित करी क॑ वृद्ध वृषण अंतरालीय कोशिका केरऽ p53 परमाणु निर्यात आरू एपोप्टोसिस क॑ प्रेरित करै छै । एक प्राकृतिक उम्र बढ़ै वाला माउस मॉडल म॑ FOX04-DRI केरऽ प्रशासन स॑ वृषण सूक्ष्म वातावरण म॑ सुधार होय गेलै आरू उम्र स॑ जुड़लऽ टेस्टोस्टेरोन स्राव के कमी म॑ कमी आबी गेलै । अतः, FOX04-DRI पुरुष देर सं शुरू होय वाला हाइपोगोनाडिज्म के इलाज के लेल फायदेमंद भ सकैत अछि.
चित्र 2 इम्यूनोफ्लोरोसेंट धुंधलापन द्वारा पता चलल मानव वृषण मे FOXO4 कें अभिव्यक्ति.
श्वसन तंत्र में भूमिका
फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस : फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस (PF) एकटा प्रगतिशील अंतरालीय फेफड़ाक रोग थिक । उम्र के साथ एकरऽ घटना आरू प्रसार बढ़ी जाय छै, आरू कोशिकीय बुढ़ापा एकरऽ रोगजनन म॑ प्रमुख चालक कारकऽ म॑ स॑ एक मानलऽ जाय छै । एक ब्लियोमाइसिन (बीएलएम)-प्रेरित पीएफ माउस मॉडल म॑, FOX04-DRI न॑ अनुमोदित दवा पिरफेनिडोन केरऽ समान प्रभाव प्रदर्शित करलकै । ई बूढ़ापा कोशिका के संख्या क॑ कम करै छै, बुढ़ापा स॑ जुड़लऽ स्राव फेनोटाइप (SASP) के अभिव्यक्ति क॑ डाउनरेगुलेट करै छै, आरू फेफड़ा के ऊतक म॑ बीएलएम-प्रेरित आकृति संबंधी परिवर्तन आरू कोलेजन जमाव क॑ कम करै छै । एकरऽ अतिरिक्त, FOX04-DRI टाइप 2 एल्विओलर उपकला कोशिका (AEC2) आरू फाइब्रोब्लास्ट केरऽ अनुपात बढ़ाबै छै जबकि मायोफाइब्रोब्लास्ट केरऽ संख्या म॑ कमी करै छै । इन विट्रो प्रयोगऽ स॑ पता चललै कि माउस आरू मानव फेफड़ा फाइब्रोब्लास्ट कोशिका रेखा के तुलना म॑ FOX04-DRI म॑ ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर-β (TGF-β)-प्रेरित मायोफाइब्रोब्लास्ट क॑ मारय के प्रवृत्ति अधिक छेलै, आरू मायोफाइब्रोब्लास्ट क॑ रोकी क॑ ई बीएलएम-प्रेरित पीएफ म॑ बाह्य कोशिकीय मैट्रिक्स (ईसीएम) रिसेप्टर इंटरैक्शन मार्ग के डाउनरेगुलेशन के तरफ ले जाय छै ।
पुरानी अवरोधक फुफ्फुसीय रोग (COPD): सीओपीडी कें रोगजनन आ प्रगति कोशिकीय वृद्धावस्था सं गहराई सं जुड़ल छै. सिगरेट के धुँआ सं उत्पन्न बुढ़ापा फुफ्फुसीय फाइब्रोब्लास्ट मे FOX04 अभिव्यक्ति बढ़ि जाइत अछि । सेनेसेंट फाइब्रोब्लास्ट म॑ FOX04 क॑ नॉक डाउन करै लेली, सिंगल-स्ट्रैंड FOX04 siRNA स॑ भरलऽ सेल्फ-एसेम्बलिंग डीएनए नैनोट्यूब (siFOXO4-NT) क॑ डिजाइन आरू संश्लेषण करलऽ गेलऽ छेलै । अध्ययनऽ स॑ पता चललै छै कि siFOXO4-NT मानव फेफड़ा केरऽ फाइब्रोब्लास्ट (HFL-1 कोशिका) म॑ एकाग्रता- आरू समय-निर्भर तरीका स॑ प्रवेश करी सकै छै, जेकरा स॑ इन विट्रो म॑ FOX04 केरऽ स्तर कम होय जाय छै । siFOXO4-NT सिगरेट धुँआ अर्क (CSE)-प्रेरित उम्र के HFL-1 कोशिका म॑ बढ़लऽ BCLXL अभिव्यक्ति आरू BCL2/BAX अनुपात क॑ कम करी क॑ चुनिंदा रूप स॑ उम्र के HFL-1 कोशिका क॑ समाप्त करी दै छै ।
उपास्थि ऊतक मे भूमिका : ऑटोलॉगस कोंड्रोसाइट प्रत्यारोपण (ACI) जोड़क उपास्थि क्षतिक इलाज आ आघात के बाद अस्थिसौषिर्य के रोकथाम के एकटा तरीका अछि । एसीआई म॑ एगो आवश्यक कदम, कोंड्रोसाइट्स केरऽ इन विट्रो विस्तार के दौरान, सेनेसेंट कोशिका पैदा होय छै, जे नवनिर्मित उपास्थि के गुणवत्ता आरू मात्रा प॑ नकारात्मक प्रभाव डालै छै । शोधकर्ता न॑ परिकल्पना करलकै कि FOX04-DRI उपचार स॑ विस्तारित कोंड्रोसाइट्स स॑ बुढ़ापा कोशिका क॑ हटाय देलऽ जाब॑ सकै छै, जेकरा स॑ ओकरऽ उच्च गुणवत्ता वाला उपास्थि पैदा करै के क्षमता बढ़ी सकै छै । एसीआई म॑ इन विट्रो विस्तार प्रक्रिया के अनुकरण करै लेली स्वस्थ दाता स॑ अलग करलऽ गेलऽ कोंड्रोसाइट्स क॑ जनसंख्या दोगुना स्तर (पीडीएल) ९ तलक विस्तारित करलऽ गेलऽ छेलै, जे प्रत्यारोपण लेली तैयार कोंड्रोसाइट्स के प्रतिनिधित्व करै छै, जबकि पीडीएल३ प॑ कोशिका न्यूनतम विस्तार नियंत्रण के रूप म॑ काम करलकै । परिणाम स॑ पता चललै कि FOX04-DRI उपचार स॑ PDL9 प॑ आधा स॑ अधिक कोशिका क॑ हटाय देलऽ गेलै लेकिन PDL3 कोंड्रोसाइट्स के संख्या प॑ कोनो खास प्रभाव नै पड़लै । FOX04-DRI स॑ उपचारित पीडीएल९ कोंड्रोसाइट्स केरऽ सेनेसेंस लेवल म॑ काफी कमी आबी गेलऽ छेलै । मानक माइक्रो-क्लस्टर कल्चर परिणाम के आधार पर, FOX04-DRI पूर्व उपचार न॑ PDL9 कोंड्रोसाइट्स केरऽ कोंड्रोजेनिक क्षमता क॑ नै बढ़ाबै छेलै, लेकिन FOX04-DRI-पूर्व-उपचारित PDL9 कोशिका स॑ प्राप्त कोंड्रोइड ऊतक न॑ उम्र बढ़ै स॑ जुड़लऽ स्राव कारक केरऽ कम अभिव्यक्ति प्रदर्शित करलकै । FOX04-DRI न॑ प्रभावी ढंग स॑ पीडीएल9 कोंड्रोसाइट्स स॑ बुढ़ापा कोशिका क॑ हटाय देलकै ।
विकिरण-प्रेरित फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस (RIPF) मे भूमिका : आरआईपीएफ वक्ष ट्यूमर रेडियोथेरेपी कें बाद एकटा आम आ गंभीर जटिलता छै. C57BL/6 चूहों क॑ यादृच्छिक रूप स॑ विकिरण आरू विकिरण + FOX04-DRI समूहऽ म॑ विभाजित करलऽ गेलऽ छेलै, जेकरा म॑ हर समूह केरऽ दाहिना हेमिथोरैक्स क॑ 17 Gy एक्स-रे विकिरण प्राप्त करलऽ गेलऽ छेलै । FOX04-DRI समूह आ विकिरण + FOX04-DRI समूह कें चूहों कें विकिरण कें बाद 16 आ 20 सप्ताह मे इंट्रापेरिटोनियल इंजेक्शन कें माध्यम सं FOX04-DRI देल गेलय. परिणाम स॑ पता चललै कि FOX04-DRI न॑ आरआईपीएफ चूहऽ के फेफड़ा के ऊतक म॑ कोलेजन जमाव म॑ कमी करलकै, col1α1 आरू α-SMA के अभिव्यक्ति म॑ कमी करलकै, आरू फेफड़ा के ऊतक म॑ β-गैलेक्टोसाइडेज (β-gal) पॉजिटिव कोशिका (बूढ़ापे वाला कोशिका के एक मार्कर) के संख्या म॑ कमी करलकै । FOX04-DRI RIPF चूहों के फेफड़ा के ऊतक म॑ P21 आरू P16 ^ (Ink4a) जीन आरू प्रोटीन के अभिव्यक्ति के साथ-साथ SASP जीन IL-1α, IL-1β, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर α (TNFα), आरू MMP2 के अभिव्यक्ति क॑ रोकै म॑ सक्षम छेलै । FOX04-DRI RIPF चूहा के फेफड़ा के ऊतक म॑ रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीसीज (ROS) के स्तर क॑ भी कम करै छै आरू p-AKT आरू p-PI3K प्रोटीन के सक्रियता क॑ बढ़ावा दै छै । ई स॑ पता चलै छै कि FOX04-DRI ऑक्सीडेटिव तनाव क॑ कम करै छै आरू PI3K/AKT सिग्नलिंग मार्ग क॑ सक्रिय करी क॑ सेलुलर सेनेसेंस क॑ रोक॑ छै, जेकरा स॑ आरआईपीएफ क॑ उलटै छै ।
चित्र 3 FOXO4-DRI बीएलएम-प्रेरित पीएफ चूहों म॑ मायोफाइब्रोब्लास्ट भेदभाव क॑ कम करै छै ।
निष्कर्ष
संक्षेप म॑ कहलऽ जाय त॑ FOX04-DRI, एगो क्रांतिकारी दवा के रूप म॑ जे विशेष रूप स॑ बुढ़ापा कोशिका क॑ समाप्त करै म॑ सक्षम छै, उम्र स॑ जुड़लऽ बीमारी के इलाज आरू उम्र बढ़ै के हस्तक्षेप म॑ महत्वपूर्ण भूमिका निभाबै छै ।
स्रोत
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