Аутор Цоцер Пептидес 
пре 1 месец
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
Старење, као неизбежан природни процес у живим организмима, дуго је било жариште научних истраживања. Како организми старе, ћелије постепено улазе у стање старења, а акумулација ових сенесцентних ћелија може негативно утицати на нормално функционисање ткива и органа, што доводи до различитих болести повезаних са старењем. ФОКС04 – ДРИ је користан за чишћење сенесцентних ћелија.
Преглед ФОКС04 - ДРИ
ФОКС04 - ДРИ је синтетички пептид, са пуним називом форк хеад бок О транскрипциони фактор 4 - Д - Ретро - Инверсо. Његово откриће произилази из дубинског истраживања регулаторних механизама старих ћелија. Током ћелијског старења, укључени су вишеструки молекуларни механизми, а фактор транскрипције ФОКС04 игра кључну улогу у овом процесу. ФОКС04 показује специфичне обрасце експресије и функционалне промене у старим ћелијама. Разјашњавајући његов механизам деловања, научници су дизајнирали и синтетизовали ФОКС04-ДРИ да специфично циља старе ћелије, са циљем да се позабаве проблемима везаним за старење.
Слика 1 Шематска илустрација елиминације остарелих фибробласта плућа изазваних димом цигарета коришћењем наночестица ДНК напуњених ФОКСО4 сиРНА.
Механизам ФОКС04-ДРИ у чишћењу сенесцентних ћелија
Интерференција са интеракцијом ФОКС04-п53: У старим ћелијама, ФОКС04 ступа у интеракцију са протеином п53. Протеин п53 игра централну улогу у одговорима на ћелијски стрес, регулацији ћелијског циклуса и апоптози. У нормалним условима, п53 промовише апоптозу у оштећеним или сенесцентним ћелијама активирањем експресије низа гена повезаних са апоптозом, чиме се одржава здравље ћелијске популације. У сенесцентним ћелијама, ФОКС04 се везује за п53, инхибирајући његов транспорт до ћелијског језгра, спречавајући п53 да обавља своју про-апоптотичку функцију, што резултира преживљавањем и акумулацијом старачких ћелија. ФОКС04-ДРИ може специфично да омета ову интеракцију између ФОКС04 и п53, блокирајући њихово везивање, омогућавајући п53 да поново уђе у ћелијско језгро, активира сигнални пут апоптозе и индукује апоптозу у старим ћелијама, чиме се постиже уклањање старих ћелија.
Регулација интрацелуларних сигналних путева: Поред ометања интеракције ФОКС04-п53, ФОКС04-ДРИ такође може утицати на судбину старе ћелије регулацијом других интрацелуларних сигналних путева. ПИ3К/АКТ сигнални пут игра кључну регулаторну улогу у различитим аспектима раста, пролиферације, преживљавања и метаболизма ћелија. Студије су показале да се активност ПИ3К/АКТ сигналног пута често мења у старим ћелијама, што утиче на њихове нормалне функције. ФОКС04-ДРИ може да регулише активност ПИ3К/АКТ сигналног пута, мењајући равнотежу трансдукције сигнала унутар старе ћелије, стварајући на тај начин неповољно интрацелуларно окружење за њихов опстанак и индукујући апоптозу. Регулација овог сигналног пута такође може утицати на ћелијска метаболичка стања, даље водећи старе ћелије ка апоптози.
Утицај на секреторни фенотип повезан са старењем (САСП): Стареће ћелије луче серију цитокина, хемокина и протеаза, формирајући секреторни фенотип повезан са старењем (САСП). САСП не само да негативно утиче на околне нормалне ћелије, нарушавајући њихове нормалне функције, већ и изазива хроничне инфламаторне одговоре, додатно убрзавајући процес старења ткива и органа. ФОКС04-ДРИ може ублажити штетне ефекте старих ћелија на околно микроокружење инхибирањем експресије и секреције фактора повезаних са САСП-ом у ћелијама старења. У студији је откривено да су након третмана сенесцентних ћелија са ФОКС04-ДРИ, нивои експресије фактора повезаних са САСП-ом, као што су ИЛ-1α, ИЛ-1β, фактор некрозе тумора α (ТНФα) и ММП2, у ћелијама сенесцента значајно смањени. Ово указује да ФОКС04-ДРИ може ефикасно да регулише САСП старачких ћелија, побољша ћелијско микроокружење и индиректно промовише уклањање старих ћелија и опоравак микроокружења ткива.
Улога ФОКС04-ДРИ у различитим ткивима и болестима
Улога у репродуктивном систему: Мушки хипогонадизам са касним почетком је болест повезана са узрастом чији је основни механизам дисфункција остарелих интерстицијалних ћелија тестиса. ФОКС04 је специфично експримиран у интерстицијалним ћелијама тестиса код људи, а код старијих је нуклеарна транслокација ФОКС04 повезана са смањеном синтезом тестостерона. Коришћењем остарелих интерстицијалних ћелија ТМ3 тестиса изазваних водоник-пероксидом као ин витро модела, примећено је да ФОКС04 може да одржи одрживост остарелих интерстицијских ћелија тестиса и инхибира њихову апоптозу. ФОКС04-ДРИ селективно индукује нуклеарни извоз п53 и апоптозу остарелих интерстицијалних ћелија тестиса реметећи интеракцију ФОКС04-п53. У моделу миша са природним старењем, примена ФОКС04-ДРИ је побољшала микроокружење тестиса и ублажила недостатак лучења тестостерона који је повезан са старењем. Стога, ФОКС04-ДРИ може бити користан за лечење хипогонадизма код мушкараца са касним почетком.
Слика 2 Експресија ФОКСО4 у људским тестисима откривена имунофлуоресцентним бојењем.
Улога у респираторном систему
Плућна фиброза: Плућна фиброза (ПФ) је прогресивна интерстицијска болест плућа. Његова инциденција и преваленција расте са годинама, а ћелијско старење се сматра једним од кључних покретачких фактора у његовој патогенези. У моделу ПФ миша изазваног блеомицином (БЛМ), ФОКС04-ДРИ је показао ефекте сличне онима одобреног лека пирфенидона. Смањује број сенесцентних ћелија, смањује експресију секреторног фенотипа повезаног са старењем (САСП) и ублажава морфолошке промене изазване БЛМ и таложење колагена у плућном ткиву. Поред тога, ФОКС04-ДРИ повећава удео алвеоларних епителних ћелија типа 2 (АЕЦ2) и фибробласта док истовремено смањује број миофибробласта. Експерименти ин витро су показали да је у поређењу са ћелијским линијама фибробласта плућа код миша и човека, ФОКС04-ДРИ био склонији убијању миофибробласта индукованих трансформишућим фактором раста-β (ТГФ-β), а инхибирањем миофибробласта, довео је до снижења регулације ванћелијског матрикса рецептора ЕЦ-дува (МФ) у интеракцији ПЛМФ-а.
Хронична опструктивна плућна болест (ХОБП): Патогенеза и прогресија ХОБП су уско повезани са ћелијским старењем. У сенесцентним плућним фибробластима изазваним димом цигарете, експресија ФОКС04 је повишена. Да би се уништио ФОКС04 у сенесцентним фибробластима, дизајниране су и синтетизоване самосастављиве ДНК наноцеви (сиФОКСО4-НТ) напуњене једноланчаном ФОКС04 сиРНА. Студије су показале да сиФОКСО4-НТ може ући у хумане фибробласте плућа (ХФЛ-1 ћелије) на начин који зависи од концентрације и времена, чиме се смањује ниво ФОКС04 ин витро. сиФОКСО4-НТ селективно елиминише старе ХФЛ-1 ћелије смањењем повишене експресије БЦЛКСЛ и БЦЛ2/БАКС односа у остарелим ХФЛ-1 ћелијама изазваним екстрактом дима цигарета (ЦСЕ).
Улога у ткиву хрскавице: Аутологна имплантација хондроцита (АЦИ) је метода за лечење оштећења зглобне хрскавице и превенцију посттрауматског остеоартритиса. Током ин витро експанзије хондроцита, неопходног корака у АЦИ, стварају се старе ћелије, које негативно утичу на квалитет и квантитет новоформиране хрскавице. Истраживачи су претпоставили да третман ФОКС04-ДРИ може уклонити старе ћелије из проширених хондроцита, чиме се повећава њихов потенцијал за стварање висококвалитетне хрскавице. Да би се симулирао процес ин витро експанзије у АЦИ, хондроцити изоловани од здравих донора су проширени на ниво удвостручења популације (ПДЛ) 9, што представља хондроците спремне за имплантацију, док су ћелије на ПДЛ3 служиле као минимална контрола експанзије. Резултати су показали да је третман ФОКС04-ДРИ уклонио преко половине ћелија на ПДЛ9, али није имао значајан утицај на број ПДЛ3 хондроцита. Ниво старења ПДЛ9 хондроцита третираних са ФОКС04-ДРИ је значајно смањен. На основу резултата стандардне културе микро-кластера, предтретман ФОКС04-ДРИ није побољшао хондрогени потенцијал ПДЛ9 хондроцита, али хондроидно ткиво изведено из ФОКС04-ДРИ претходно третираних ПДЛ9 ћелија показало је нижу експресију секреторних фактора повезаних са старењем. ФОКС04-ДРИ је ефикасно уклонио старе ћелије из ПДЛ9 хондроцита.
Улога у зрачењу изазваној плућној фибрози (РИПФ): РИПФ је честа и тешка компликација након радиотерапије тумора торакалног коша. Ц57БЛ/6 мишеви су насумично подељени на зрачење и зрачење + ФОКС04-ДРИ групе, при чему је десни хемиторакс сваке групе примао 17 Ги рендгенско зрачење. ФОКС04-ДРИ група и зрачење + ФОКС04-ДРИ група мишевима је примењена ФОКС04-ДРИ путем интраперитонеалне ињекције у недељама 16 и 20 након зрачења. Резултати су показали да је ФОКС04-ДРИ смањио таложење колагена у плућном ткиву РИПФ мишева, смањио експресију цол1α1 и α-СМА и смањио број ћелија позитивних на β-галактозидазу (β-гал) (маркер сенесцентних ћелија) у плућном ткиву. ФОКС04-ДРИ је био у стању да инхибира експресију П21 и П16^(Инк4а) гена и протеина у плућном ткиву РИПФ мишева, као и експресију САСП гена ИЛ-1α, ИЛ-1β, фактора туморске некрозе α (ТНФα) и ММП2. ФОКС04-ДРИ такође смањује нивое реактивних врста кисеоника (РОС) у плућном ткиву РИПФ мишева и промовише активацију п-АКТ и п-ПИ3К протеина. Ово сугерише да ФОКС04-ДРИ смањује оксидативни стрес и инхибира ћелијско старење активирањем ПИ3К/АКТ сигналног пута, чиме се преокреће РИПФ.
Слика 3 ФОКСО4-ДРИ ублажава диференцијацију миофибробласта код ПФ мишева изазваних БЛМ.
Закључак
Укратко, ФОКС04-ДРИ, као револуционарни лек способан да специфично елиминише старе ћелије, игра важну улогу у лечењу болести повезаних са старењем и интервенцији старења.
Извори
[1] Хан И, Ву И, Хе Б, ет ал. Наночестице ДНК које циљају ФОКСО4 селективно елиминишу старење фибробласта плућа изазване димом цигарета [Ј]. Наносцале Адванцес, 2023,5(21):5965-5973.ДОИ:10.1039/д3на00547ј.
[2] Хан Кс, Иуан Т, Зханг Ј, ет ал. ФОКСО4 пептид циља миофибробласт побољшава плућну фиброзу изазвану блеомицином код мишева путем интеракције ЕЦМ-рецептора [Ј]. Јоурнал оф Целлулар анд Молецулар Медицине, 2022, 26(11):3269-3280.ДОИ:10.1111/јцмм.17333.
[3] Хуанг И, Хе И, Макарцизк МЈ, ет ал. Сенолитички пептид ФОКСО4-ДРИ селективно уклања старе ћелије из ин витро проширених хуманих хондроцита[Ј]. Границе у биоинжењерингу и биотехнологији, 2021,9:677576.ДОИ:10.3389/фбиое.2021.677576.
[4] Зханг Ц, Ксие И, Цхен Х, ет ал. ФОКСО4-ДРИ ублажава старосну инсуфицијенцију лучења тестостерона циљајући старе Леидиг ћелије код остарелих мишева[Ј]. Старење (Албани Ни), 2020,12(2):1272-1284.ДОИ:10.18632/агинг.102682.
[5] Баар М П. Судбине ћелија изазване оштећењем ДНК током старења, 2019 [Ц]. хттпс://апи.семантицсцхолар.орг/ЦорпусИД:196682180
Производ доступан само за истраживачку употребу:
