Przez Cocer Peptides 
1 miesiąc temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Starzenie się, jako nieunikniony naturalny proces zachodzący w organizmach żywych, od dawna jest głównym przedmiotem badań naukowych. W miarę starzenia się organizmu komórki stopniowo wchodzą w stan starzenia, a nagromadzenie tych starzejących się komórek może negatywnie wpłynąć na normalne funkcjonowanie tkanek i narządów, prowadząc do różnych chorób związanych z wiekiem. FOX04 – DRI jest korzystny w usuwaniu starzejących się komórek.
Przegląd FOX04 - DRI
FOX04 - DRI jest syntetycznym peptydem, którego pełna nazwa fork head box O ma współczynnik transkrypcji 4 - D - Retro - Inverso. Jego odkrycie wynika z dogłębnych badań nad mechanizmami regulacyjnymi starzejących się komórek. Podczas starzenia się komórek zaangażowanych jest wiele mechanizmów molekularnych, a kluczową rolę w tym procesie odgrywa czynnik transkrypcyjny FOX04. FOX04 wykazuje specyficzne wzorce ekspresji i zmiany funkcjonalne w starzejących się komórkach. Wyjaśniając mechanizm działania, naukowcy zaprojektowali i zsyntetyzowali FOX04-DRI tak, aby celować konkretnie w starzejące się komórki, mając na celu rozwiązanie problemów związanych z wiekiem.
Rycina 1 Schematyczna ilustracja eliminacji starzejących się fibroblastów płuc wywołanych dymem papierosowym przy użyciu nanocząstek DNA obciążonych siRNA FOXO4.
Mechanizm FOX04-DRI w usuwaniu starzejących się komórek
Zakłócenia w interakcji FOX04-p53: W starzejących się komórkach FOX04 oddziałuje z białkiem p53. Białko p53 odgrywa kluczową rolę w komórkowych reakcjach na stres, regulacji cyklu komórkowego i apoptozie. W normalnych warunkach p53 promuje apoptozę w uszkodzonych lub starzejących się komórkach, aktywując ekspresję szeregu genów związanych z apoptozą, utrzymując w ten sposób zdrowie populacji komórek. W starzejących się komórkach FOX04 wiąże się z p53, hamując jego transport do jądra komórkowego, uniemożliwiając p53 pełnienie jego funkcji proapoptotycznej, co skutkuje przeżyciem i akumulacją starzejących się komórek. FOX04-DRI może specyficznie zakłócać tę interakcję między FOX04 i p53, blokując ich wiązanie, umożliwiając p53 ponowne wejście do jądra komórkowego, aktywację szlaku sygnalizacji apoptozy i indukowanie apoptozy w starzejących się komórkach, osiągając w ten sposób klirens starzejących się komórek.
Regulacja wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych: Oprócz zakłócania interakcji FOX04-p53, FOX04-DRI może również wpływać na los starzejących się komórek poprzez regulację innych wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odgrywa kluczową rolę regulacyjną w różnych aspektach wzrostu, proliferacji, przeżycia i metabolizmu komórek. Badania wykazały, że aktywność szlaku sygnałowego PI3K/AKT jest często zmieniana w starzejących się komórkach, co wpływa na ich normalne funkcje. FOX04-DRI może regulować aktywność szlaku sygnałowego PI3K/AKT, zmieniając równowagę transdukcji sygnału w starzejących się komórkach, tworząc w ten sposób niekorzystne środowisko wewnątrzkomórkowe dla ich przeżycia i indukowania apoptozy. Regulacja tego szlaku sygnałowego może również wpływać na stany metaboliczne komórek, dodatkowo kierując starzejące się komórki w stronę apoptozy.
Wpływ na fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP): Starzejące się komórki wydzielają szereg cytokin, chemokin i proteaz, tworząc fenotyp wydzielniczy związany ze starzeniem się (SASP). SASP nie tylko negatywnie wpływa na otaczające normalne komórki, zaburzając ich normalne funkcje, ale także wywołuje przewlekłe reakcje zapalne, dodatkowo przyspieszając proces starzenia się tkanek i narządów. FOX04-DRI może łagodzić niekorzystny wpływ starzejących się komórek na otaczające je mikrośrodowisko poprzez hamowanie ekspresji i wydzielania czynników związanych z SASP w starzejących się komórkach. W badaniu stwierdzono, że po potraktowaniu starzejących się komórek FOX04-DRI, poziomy ekspresji czynników związanych z SASP, takich jak IL-1α, IL-1β, czynnik martwicy nowotworu α (TNFα) i MMP2 w starzejących się komórkach uległy znacznemu zmniejszeniu. Wskazuje to, że FOX04-DRI może skutecznie regulować SASP starzejących się komórek, poprawiać mikrośrodowisko komórkowe i pośrednio promować usuwanie starzejących się komórek i odbudowę mikrośrodowiska tkankowego.
Rola FOX04-DRI w różnych tkankach i chorobach
Rola w układzie rozrodczym: Hipogonadyzm o późnym początku u mężczyzn jest chorobą związaną z wiekiem, której głównym mechanizmem jest dysfunkcja starzejących się komórek śródmiąższowych jądra. FOX04 ulega specyficznej ekspresji w ludzkich komórkach śródmiąższowych jądra, a u osób starszych translokacja jądrowa FOX04 jest związana ze zmniejszoną syntezą testosteronu. Stosując indukowane nadtlenkiem wodoru starzejące się komórki śródmiąższowe jąder TM3 jako model in vitro zaobserwowano, że FOX04 może utrzymać żywotność starzejących się komórek śródmiąższowych jąder i hamować ich apoptozę. FOX04-DRI selektywnie indukuje eksport jądra p53 i apoptozę starzejących się komórek śródmiąższowych jądra poprzez zakłócanie interakcji FOX04-p53. W modelu myszy naturalnie starzejących się podawanie FOX04-DRI poprawiło mikrośrodowisko jąder i złagodziło związany z wiekiem niedobór wydzielania testosteronu. Dlatego FOX04-DRI może być korzystny w leczeniu hipogonadyzmu o późnym początku u mężczyzn.
Rycina 2 Ekspresja FOXO4 w ludzkich jądrach wykryta metodą barwienia immunofluorescencyjnego.
Rola w układzie oddechowym
Zwłóknienie płuc: Zwłóknienie płuc (PF) jest postępującą śródmiąższową chorobą płuc. Częstość występowania i częstość występowania choroby wzrasta wraz z wiekiem, a starzenie się komórek jest uważane za jeden z kluczowych czynników jej patogenezy. W mysim modelu PF indukowanym bleomycyną (BLM), FOX04-DRI wykazał działanie podobne do działania zatwierdzonego leku pirfenidonu. Zmniejsza liczbę starzejących się komórek, reguluje w dół ekspresję fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem się (SASP) i łagodzi zmiany morfologiczne wywołane BLM i odkładanie kolagenu w tkance płucnej. Dodatkowo FOX04-DRI zwiększa udział komórek nabłonka pęcherzykowego typu 2 (AEC2) i fibroblastów, jednocześnie zmniejszając liczbę miofibroblastów. Doświadczenia in vitro wykazały, że w porównaniu z mysimi i ludzkimi liniami komórkowymi fibroblastów płuc, FOX04-DRI był bardziej skłonny do zabijania miofibroblastów indukowanych transformującym czynnikiem wzrostu β (TGF-β), a poprzez hamowanie miofibroblastów prowadził do zmniejszenia szlaków interakcji receptora macierzy pozakomórkowej (ECM) w PF indukowanej BLM.
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP): Patogeneza i postęp POChP są ściśle związane ze starzeniem się komórek. W starzejących się fibroblastach płucnych wywołanych dymem papierosowym ekspresja FOX04 jest podwyższona. Aby zniszczyć FOX04 w starzejących się fibroblastach, zaprojektowano i zsyntetyzowano samoskładające się nanorurki DNA (siFOXO4-NT) obciążone jednoniciowym siRNA FOX04. Badania wykazały, że siFOXO4-NT może przedostawać się do ludzkich fibroblastów płuc (komórki HFL-1) w sposób zależny od stężenia i czasu, zmniejszając w ten sposób poziom FOX04 in vitro. siFOXO4-NT selektywnie eliminuje starzejące się komórki HFL-1 poprzez zmniejszenie podwyższonej ekspresji BCLXL i stosunku BCL2/BAX w starzejących się komórkach HFL-1 indukowanych ekstraktem dymu papierosowego (CSE).
Rola w tkance chrzęstnej: Autologiczna implantacja chondrocytów (ACI) to metoda leczenia uszkodzeń chrząstki stawowej i zapobiegania pourazowej chorobie zwyrodnieniowej stawów. Podczas ekspansji chondrocytów in vitro, niezbędnego etapu ACI, powstają starzejące się komórki, które negatywnie wpływają na jakość i ilość nowo utworzonej chrząstki. Naukowcy postawili hipotezę, że leczenie FOX04-DRI może usunąć starzejące się komórki z namnożonych chondrocytów, zwiększając w ten sposób ich potencjał do wytwarzania wysokiej jakości chrząstki. Aby symulować proces ekspansji in vitro w ACI, chondrocyty wyizolowane od zdrowych dawców namnożono do poziomu podwojenia populacji (PDL) 9, reprezentującego chondrocyty gotowe do implantacji, podczas gdy komórki w PDL3 służyły jako kontrola minimalnej ekspansji. Wyniki wykazały, że leczenie FOX04-DRI usunęło ponad połowę komórek w PDL9, ale nie miało znaczącego wpływu na liczbę chondrocytów PDL3. Poziom starzenia chondrocytów PDL9 leczonych FOX04-DRI został znacząco obniżony. W oparciu o standardowe wyniki hodowli mikroklastrów, wstępne traktowanie FOX04-DRI nie zwiększyło potencjału chondrogennego chondrocytów PDL9, ale tkanka chondroidowa pochodząca z komórek PDL9 poddanych wstępnej obróbce FOX04-DRI wykazywała niższą ekspresję czynników wydzielniczych związanych ze starzeniem. FOX04-DRI skutecznie usuwał starzejące się komórki z chondrocytów PDL9.
Rola w zwłóknieniu płuc wywołanym promieniowaniem (RIPF): RIPF jest częstym i poważnym powikłaniem po radioterapii nowotworu klatki piersiowej. Myszy C57BL/6 losowo podzielono na grupy napromieniane i grupy napromieniania + FOX04-DRI, przy czym prawa półkola każdej grupy otrzymała napromieniowanie rentgenowskie 17 Gy. Grupa FOX04-DRI i napromienianie + Myszom z grupy FOX04-DRI podano FOX04-DRI poprzez wstrzyknięcie dootrzewnowe w 16 i 20 tygodniu po napromienianiu. Wyniki wykazały, że FOX04-DRI zmniejszał odkładanie się kolagenu w tkance płuc myszy RIPF, zmniejszał ekspresję col1α1 i α-SMA oraz zmniejszał liczbę komórek dodatnich pod względem β-galaktozydazy (β-gal) (marker starzejących się komórek) w tkance płuc. FOX04-DRI był w stanie hamować ekspresję genów i białek P21 i P16^(Ink4a) w tkance płuc myszy RIPF, a także ekspresję genów SASP IL-1α, IL-1β, czynnika martwicy nowotworu α (TNFα) i MMP2. FOX04-DRI zmniejsza również poziom reaktywnych form tlenu (ROS) w tkance płuc myszy RIPF i promuje aktywację białek p-AKT i p-PI3K. Sugeruje to, że FOX04-DRI zmniejsza stres oksydacyjny i hamuje starzenie się komórek poprzez aktywację szlaku sygnałowego PI3K/AKT, odwracając w ten sposób RIPF.
Figura 3 FOXO4-DRI łagodzi różnicowanie miofibroblastów u myszy PF indukowanych BLM.
Wniosek
Podsumowując, FOX04-DRI, jako rewolucyjny lek zdolny do specyficznej eliminacji starzejących się komórek, odgrywa ważną rolę w leczeniu chorób związanych z wiekiem i interwencji związanej ze starzeniem się.
Źródła
[1] Han Y, Wu Y, He B i in. Nanocząsteczki DNA celujące w FOXO4 selektywnie eliminują starzejące się fibroblasty płuc wywołane dymem papierosowym [J]. Postępy w nanoskali, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J i in. Peptyd FOXO4 celuje w miofibroblasty, łagodzi zwłóknienie płuc wywołane bleomycyną u myszy poprzez szlak interakcji ECM-receptor [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022, 26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ i in. Peptyd senolityczny FOXO4-DRI selektywnie usuwa starzejące się komórki z ludzkich chondrocytów ekspandowanych in vitro [J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H i in. FOXO4-DRI łagodzi związany z wiekiem niedobór wydzielania testosteronu poprzez działanie na starzejące się komórki Leydiga u starszych myszy [J]. Starzenie się (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] MP Baar. Losy komórek wywołane uszkodzeniami DNA podczas starzenia, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
