By Cocer Peptides 
1개월 전
이 웹사이트에 제공된 모든 기사와 제품 정보는 정보 전달 및 교육 목적으로만 제공됩니다.
이 웹사이트에서 제공되는 제품은 시험관 내 연구용으로만 제작되었습니다. 체외 연구(라틴어: *in glass*, 유리 제품을 의미함)는 인체 외부에서 수행됩니다. 이러한 제품은 의약품이 아니며 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 않았으며 질병, 질병을 예방, 치료 또는 치료하는 데 사용해서는 안 됩니다. 이러한 제품을 어떤 형태로든 사람이나 동물의 몸에 도입하는 것은 법으로 엄격히 금지되어 있습니다.
살아있는 유기체에서 피할 수 없는 자연 과정인 노화는 오랫동안 과학 연구의 초점이 되어 왔습니다. 유기체가 노화됨에 따라 세포는 점차 노화 상태에 들어가고, 이러한 노화 세포의 축적은 조직과 기관의 정상적인 기능에 부정적인 영향을 미쳐 다양한 노화 관련 질병을 유발할 수 있습니다. FOX04 – DRI는 노화 세포를 제거하는 데 도움이 됩니다.
FOX04 - DRI 개요
FOX04 - DRI는 전체 이름이 포크 헤드 박스 O 전사 인자 4 - D - Retro - Inverso인 합성 펩타이드입니다. 이 발견은 노화 세포의 조절 메커니즘에 대한 심층적인 연구에서 비롯되었습니다. 세포 노화 동안에는 여러 분자 메커니즘이 관련되며 FOX04 전사 인자는 이 과정에서 중요한 역할을 합니다. FOX04는 노화 세포에서 특정 발현 패턴과 기능적 변화를 나타냅니다. 과학자들은 작용 메커니즘을 밝혀 노화 관련 문제를 해결하기 위해 노화 세포를 특별히 표적으로 삼도록 FOX04-DRI를 설계하고 합성했습니다.
그림 1 FOXO4 siRNA가 탑재된 DNA 나노입자를 사용하여 담배 연기로 인해 유발된 노화된 폐 섬유아세포 제거에 대한 개략도.
노화 세포 제거에서 FOX04-DRI의 메커니즘
FOX04-p53 상호작용에 대한 간섭: 노화 세포에서 FOX04는 p53 단백질과 상호작용합니다. p53 단백질은 세포 스트레스 반응, 세포 주기 조절 및 세포사멸에서 중심 역할을 합니다. 정상적인 조건에서 p53은 일련의 세포사멸 관련 유전자의 발현을 활성화하여 손상되거나 노화된 세포에서 세포사멸을 촉진함으로써 세포 집단의 건강을 유지합니다. 노화 세포에서 FOX04는 p53과 결합하여 세포핵으로의 수송을 억제하고 p53이 세포사멸 촉진 기능을 수행하는 것을 방해하여 노화 세포의 생존과 축적을 초래합니다. FOX04-DRI는 FOX04와 p53 사이의 상호작용을 구체적으로 방해하여 이들의 결합을 차단함으로써 p53이 세포핵에 다시 들어가도록 하고, 세포사멸 신호 전달 경로를 활성화하고, 노화 세포에서 세포사멸을 유도하여 노화 세포의 제거를 달성할 수 있습니다.
세포내 신호전달 경로의 조절: FOX04-p53 상호작용을 방해하는 것 외에도 FOX04-DRI는 다른 세포내 신호전달 경로를 조절하여 노화 세포의 운명에 영향을 줄 수도 있습니다. PI3K/AKT 신호 전달 경로는 세포 성장, 증식, 생존 및 대사의 다양한 측면에서 중요한 조절 역할을 합니다. 연구에 따르면 PI3K/AKT 신호 전달 경로의 활성은 노화 세포에서 종종 변경되어 정상적인 기능에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. FOX04-DRI는 PI3K/AKT 신호 전달 경로의 활성을 조절하여 노화 세포 내의 신호 전달 균형을 변경함으로써 생존에 불리한 세포 내 환경을 조성하고 세포사멸을 유도할 수 있습니다. 이 신호 전달 경로의 조절은 또한 세포 대사 상태에 영향을 주어 노화 세포를 세포 사멸로 유도할 수 있습니다.
노화 관련 분비 표현형(SASP)에 대한 영향: 노화 세포는 일련의 사이토카인, 케모카인 및 프로테아제를 분비하여 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 형성합니다. SASP는 주변 정상 세포에 부정적인 영향을 주어 정상적인 기능을 방해할 뿐만 아니라 만성 염증 반응을 유발하여 조직과 기관의 노화 과정을 더욱 가속화합니다. FOX04-DRI는 노화세포에서 SASP 관련 인자의 발현과 분비를 억제함으로써 노화세포가 주변 미세환경에 미치는 부작용을 완화할 수 있다. 연구 결과, 노화세포에 FOX04-DRI를 처리한 후 노화세포에서 IL-1α, IL-1β, 종양괴사인자α(TNFα), MMP2 등 SASP 관련 인자의 발현 수준이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 이는 FOX04-DRI가 노화세포의 SASP를 효과적으로 조절하고, 세포미세환경을 개선하며, 간접적으로 노화세포의 제거 및 조직미세환경의 회복을 촉진할 수 있음을 의미한다.
다양한 조직 및 질병에서 FOX04-DRI의 역할
생식 기관에서의 역할: 남성 후기 발병 성선 기능 저하증은 노화된 고환 간질 세포의 기능 장애가 핵심 메커니즘인 연령 관련 질병입니다. FOX04는 인간 고환 간질 세포에서 특이적으로 발현되며, 노인의 경우 FOX04의 핵 전위는 테스토스테론 합성 감소와 관련이 있습니다. 과산화수소로 유도된 노화된 TM3 고환 간질 세포를 시험관 내 모델로 사용하여 FOX04가 노화된 고환 간질 세포의 생존력을 유지하고 세포사멸을 억제할 수 있음이 관찰되었습니다. FOX04-DRI는 FOX04-p53 상호작용을 방해함으로써 p53 핵 수출과 노화된 고환 간질 세포의 세포사멸을 선택적으로 유도합니다. 자연 노화 마우스 모델에서 FOX04-DRI 투여는 고환 미세 환경을 개선하고 연령 관련 테스토스테론 분비 결핍을 완화했습니다. 따라서 FOX04-DRI는 남성 후기 발병 성선기능저하증의 치료에 유익할 수 있습니다.
그림 2 면역형광 염색으로 검출된 인간 고환에서의 FOXO4 발현.
호흡기계의 역할
폐섬유증: 폐섬유증(PF)은 진행성 간질성 폐질환입니다. 나이가 들수록 발병률과 유병률이 증가하며, 세포 노화는 발병 기전의 주요 추진 요인 중 하나로 간주됩니다. 블레오마이신(BLM) 유발 PF 마우스 모델에서 FOX04-DRI는 승인된 약물 피르페니돈과 유사한 효과를 나타냈습니다. 이는 노화 세포의 수를 줄이고, 노화 관련 분비 표현형(SASP)의 발현을 하향 조절하며, 폐 조직에서 BLM 유발 형태학적 변화와 콜라겐 침착을 완화합니다. 또한 FOX04-DRI는 제2형 폐포 상피 세포(AEC2)와 섬유아세포의 비율을 증가시키는 동시에 근섬유아세포의 수를 감소시킵니다. 시험관 내 실험에서는 마우스 및 인간 폐 섬유아세포주와 비교하여 FOX04-DRI가 형질전환 성장 인자-β(TGF-β)로 유도된 근섬유아세포를 죽이는 경향이 더 높았으며, 근섬유아세포를 억제함으로써 BLM으로 유도된 PF에서 세포외 기질(ECM) 수용체 상호 작용 경로의 하향 조절을 유도한 것으로 나타났습니다.
만성폐쇄성폐질환(COPD): COPD의 병인 및 진행은 세포 노화와 밀접한 관련이 있습니다. 담배 연기로 유발된 노화 폐 섬유아세포에서는 FOX04 발현이 증가합니다. 노화 섬유아세포에서 FOX04를 녹다운시키기 위해 단일 가닥 FOX04 siRNA가 탑재된 자가 조립 DNA 나노튜브(siFOXO4-NT)를 설계하고 합성했습니다. 연구에 따르면 siFOXO4-NT는 농도 및 시간 의존 방식으로 인간 폐 섬유아세포(HFL-1 세포)에 들어갈 수 있으며, 이에 따라 시험관 내에서 FOX04 수준을 감소시킬 수 있습니다. siFOXO4-NT는 담배 연기 추출물(CSE)로 유도된 노화된 HFL-1 세포에서 증가된 BCLXL 발현 및 BCL2/BAX 비율을 감소시킴으로써 노화된 HFL-1 세포를 선택적으로 제거합니다.
연골 조직의 역할: 자가 연골 세포 이식(ACI)은 관절 연골 손상을 치료하고 외상 후 골관절염을 예방하는 방법입니다. ACI의 필수 단계인 연골 세포의 체외 확장 동안 노화 세포가 생성되어 새로 형성된 연골의 품질과 양에 부정적인 영향을 미칩니다. 연구자들은 FOX04-DRI 치료가 확장된 연골 세포에서 노화 세포를 제거하여 고품질 연골 생성 가능성을 향상시킬 수 있다는 가설을 세웠습니다. ACI에서 시험관 내 확장 과정을 시뮬레이션하기 위해 건강한 기증자로부터 분리된 연골 세포를 인구 배가 수준(PDL) 9로 확장하여 이식 준비가 된 연골 세포를 나타내는 반면 PDL3의 세포는 최소 확장 제어 역할을 했습니다. 결과는 FOX04-DRI 처리가 PDL9에서 세포의 절반 이상을 제거했지만 PDL3 연골세포의 수에는 유의미한 영향을 미치지 않음을 보여주었습니다. FOX04-DRI로 처리한 PDL9 연골세포의 노화 수준이 크게 감소했습니다. 표준 마이크로클러스터 배양 결과에 기초하여, FOX04-DRI 전처리는 PDL9 연골세포의 연골 형성 가능성을 향상시키지 못했지만, FOX04-DRI 전처리된 PDL9 세포에서 유래된 연골 조직은 노화 관련 분비 인자의 발현이 더 낮았습니다. FOX04-DRI는 PDL9 연골세포에서 노화 세포를 효과적으로 제거했습니다.
방사선 유발 폐섬유증(RIPF)에서의 역할: RIPF는 흉부 종양 방사선 치료 후 흔하고 심각한 합병증입니다. C57BL/6 마우스를 방사선 조사 그룹과 방사선 조사 + FOX04-DRI 그룹으로 무작위로 나누어 각 그룹의 오른쪽 반흉부에 17 Gy X-선 조사를 실시했습니다. FOX04-DRI 그룹 및 방사선 조사 + FOX04-DRI 그룹 마우스에게 방사선 조사 후 16주 및 20주차에 복강내 주사를 통해 FOX04-DRI를 투여했습니다. 결과는 FOX04-DRI가 RIPF 생쥐의 폐 조직에서 콜라겐 침착을 감소시키고, col1α1 및 α-SMA의 발현을 감소시키며, 폐 조직에서 β-갈락토시다제(β-gal) 양성 세포(노화 세포의 지표)의 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다. FOX04-DRI는 RIPF 마우스의 폐 조직에서 P21 및 P16^(Ink4a) 유전자와 단백질의 발현을 억제할 수 있을 뿐만 아니라 SASP 유전자 IL-1α, IL-1β, 종양 괴사 인자 α(TNFα) 및 MMP2의 발현도 억제할 수 있었습니다. FOX04-DRI는 또한 RIPF 생쥐의 폐 조직에서 활성 산소종(ROS) 수준을 감소시키고 p-AKT 및 p-PI3K 단백질의 활성화를 촉진합니다. 이는 FOX04-DRI가 PI3K/AKT 신호 전달 경로를 활성화하여 산화 스트레스를 감소시키고 세포 노화를 억제함으로써 RIPF를 역전시킨다는 것을 의미합니다.
FOXO4-DRI는 BLM 유발 PF 마우스에서 근섬유 아세포 분화를 완화합니다.
결론
요약하면, FOX04-DRI는 노화세포를 특이적으로 제거할 수 있는 획기적인 약물로서 노화 관련 질환 치료 및 노화 중재에 중요한 역할을 합니다.
출처
[1] Han Y, Wu Y, He B 등. FOXO4를 표적으로 하는 DNA 나노입자는 담배 연기로 인한 노화된 폐 섬유아세포를 선택적으로 제거합니다[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J 등. FOXO4 펩타이드는 근섬유아세포를 표적으로 삼아 ECM 수용체 상호작용 경로를 통해 생쥐의 블레오마이신 유발 폐섬유증을 개선합니다[J]. 세포 및 분자 의학 저널, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] 황 Y, He Y, Makarcyzk MJ, 외. Senolytic 펩티드 FOXO4-DRI는 시험관 내에서 확장된 인간 연골 세포에서 노화 세포를 선택적으로 제거합니다[J]. 생명공학 및 생명공학의 개척지, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] 장 C, Xie Y, Chen H, 외. FOXO4-DRI는 노화된 쥐의 노화된 라이디히 세포를 표적으로 삼아 노화 관련 테스토스테론 분비 부족을 완화합니다[J]. 노화(Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] 노화 중 Baar MP. DNA 손상으로 인한 세포 운명, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
연구용으로만 사용 가능한 제품:
