Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Senėjimas, kaip neišvengiamas natūralus gyvų organizmų procesas, jau seniai buvo mokslinių tyrimų centras. Organams senstant, ląstelės palaipsniui pereina į senėjimo būseną, o šių senstančių ląstelių kaupimasis gali neigiamai paveikti normalią audinių ir organų veiklą, o tai gali sukelti įvairių su amžiumi susijusių ligų. FOX04 – DRI yra naudingas senstančių ląstelių valymui.
FOX04 - DRI apžvalga
FOX04 – DRI yra sintetinis peptidas, kurio pilnas pavadinimas fork head box O transkripcijos faktorius 4 – D – Retro – Inverso. Jo atradimas kyla iš nuodugnių senstančių ląstelių reguliavimo mechanizmų tyrimų. Ląstelių senėjimo metu dalyvauja keli molekuliniai mechanizmai, o FOX04 transkripcijos faktorius vaidina pagrindinį vaidmenį šiame procese. FOX04 pasižymi specifiniais ekspresijos modeliais ir funkciniais pokyčiais senstančiose ląstelėse. Išsiaiškinę jo veikimo mechanizmą, mokslininkai sukūrė ir susintetino FOX04-DRI, skirtą konkrečiai senstančioms ląstelėms, siekdami išspręsti su amžiumi susijusias problemas.
1 pav. Cigarečių dūmų sukeltų senstančių plaučių fibroblastų pašalinimo, naudojant FOXO4 siRNR pakrautas DNR nanodaleles, schema.
FOX04-DRI mechanizmas valant senstančias ląsteles
FOX04-p53 sąveikos trukdžiai: senstančiose ląstelėse FOX04 sąveikauja su p53 baltymu. P53 baltymas vaidina pagrindinį vaidmenį ląstelių streso atsakuose, ląstelių ciklo reguliavime ir apoptozėje. Normaliomis sąlygomis p53 skatina apoptozę pažeistose ar senstančiose ląstelėse, aktyvuodamas su apoptoze susijusių genų serijos ekspresiją ir taip išsaugodamas ląstelių populiacijos sveikatą. Senstančiose ląstelėse FOX04 jungiasi prie p53, slopindamas jo transportavimą į ląstelės branduolį, neleisdamas p53 atlikti savo proapoptotinę funkciją, todėl senstančios ląstelės išgyvena ir kaupiasi. FOX04-DRI gali specifiškai trukdyti šiai FOX04 ir p53 sąveikai, blokuodamas jų surišimą, leisdamas p53 vėl patekti į ląstelės branduolį, suaktyvinti apoptozės signalizacijos kelią ir sukelti apoptozę senstančiose ląstelėse, taip pasiekdamas senstančių ląstelių klirensą.
Tarpląstelinių signalizacijos kelių reguliavimas: FOX04-DRI ne tik trukdo FOX04-p53 sąveikai, bet ir gali turėti įtakos senstančių ląstelių likimui, reguliuodamas kitus intracelulinius signalizacijos kelius. PI3K / AKT signalizacijos kelias atlieka pagrindinį reguliavimo vaidmenį įvairiuose ląstelių augimo, proliferacijos, išgyvenimo ir metabolizmo aspektuose. Tyrimai parodė, kad PI3K / AKT signalizacijos kelio aktyvumas senstančiose ląstelėse dažnai keičiasi, o tai turi įtakos normalioms jų funkcijoms. FOX04-DRI gali reguliuoti PI3K / AKT signalizacijos kelio aktyvumą, pakeisdamas signalo perdavimo pusiausvyrą senstančiose ląstelėse, taip sukurdamas nepalankią tarpląstelinę aplinką jų išgyvenimui ir sukeldamas apoptozę. Šio signalizacijos kelio reguliavimas taip pat gali paveikti ląstelių metabolines būsenas, toliau skatindamas senstančias ląsteles link apoptozės.
Įtaka su senėjimu susijusiam sekrecijos fenotipui (SASP): Senstančios ląstelės išskiria daugybę citokinų, chemokinų ir proteazių, sudarydamos su senėjimu susijusį sekrecijos fenotipą (SASP). SASP ne tik neigiamai veikia aplinkines normalias ląsteles, sutrikdo normalias jų funkcijas, bet ir sukelia lėtines uždegimines reakcijas, dar labiau paspartindamas audinių ir organų senėjimo procesus. FOX04-DRI gali sušvelninti neigiamą senstančių ląstelių poveikį aplinkinei mikroaplinkai, slopindamas su SASP susijusių veiksnių ekspresiją ir sekreciją senstančiose ląstelėse. Tyrimo metu buvo nustatyta, kad senstančias ląsteles paskyrus FOX04-DRI, su SASP susijusių faktorių, tokių kaip IL-1α, IL-1β, naviko nekrozės faktoriaus α (TNFα) ir MMP2, ekspresijos lygis senstančiose ląstelėse buvo žymiai sumažintas. Tai rodo, kad FOX04-DRI gali veiksmingai reguliuoti senstančių ląstelių SASP, pagerinti ląstelių mikroaplinką ir netiesiogiai skatinti senstančių ląstelių klirensą bei audinių mikroaplinkos atkūrimą.
FOX04-DRI vaidmuo įvairiuose audiniuose ir ligose
Vaidmuo reprodukcinėje sistemoje: Vyrų vėlyvas hipogonadizmas yra su amžiumi susijusi liga, kurios pagrindinis mechanizmas yra senų sėklidžių intersticinių ląstelių disfunkcija. FOX04 yra specifiškai ekspresuojamas žmogaus sėklidžių intersticinėse ląstelėse, o vyresnio amžiaus žmonėms FOX04 branduolinė translokacija yra susijusi su sumažėjusia testosterono sinteze. Naudojant vandenilio peroksido sukeltas pasenusias TM3 sėklidžių intersticines ląsteles kaip in vitro modelį, buvo pastebėta, kad FOX04 gali išlaikyti pasenusių sėklidžių intersticinių ląstelių gyvybingumą ir slopinti jų apoptozę. FOX04-DRI selektyviai sukelia p53 branduolio eksportą ir senų sėklidžių intersticinių ląstelių apoptozę, sutrikdydamas FOX04-p53 sąveiką. Natūralaus senėjimo pelės modelyje FOX04-DRI skyrimas pagerino sėklidžių mikroaplinką ir sumažino su amžiumi susijusį testosterono sekrecijos trūkumą. Todėl FOX04-DRI gali būti naudingas vyrų vėlyvojo hipogonadizmo gydymui.
2 pav. FOXO4 ekspresija žmogaus sėklidėse, nustatyta imunofluorescenciniu dažymu.
Vaidmuo kvėpavimo sistemoje
Plaučių fibrozė: Plaučių fibrozė (PF) yra progresuojanti intersticinė plaučių liga. Jo dažnis ir paplitimas didėja su amžiumi, o ląstelių senėjimas laikomas vienu iš pagrindinių jo patogenezės veiksnių. Bleomicino (BLM) sukeltame PF pelės modelyje FOX04-DRI parodė poveikį, panašų į patvirtinto vaisto pirfenidono poveikį. Jis sumažina senstančių ląstelių skaičių, sumažina su senėjimu susijusio sekrecinio fenotipo (SASP) ekspresiją ir palengvina BLM sukeltus morfologinius pokyčius ir kolageno nusėdimą plaučių audinyje. Be to, FOX04-DRI padidina 2 tipo alveolių epitelio ląstelių (AEC2) ir fibroblastų dalį, kartu sumažindamas miofibroblastų skaičių. Eksperimentai in vitro parodė, kad, palyginti su pelių ir žmogaus plaučių fibroblastų ląstelių linijomis, FOX04-DRI buvo labiau linkęs naikinti transformuojančius augimo faktoriaus β (TGF-β) sukeltus miofibroblastus, o slopindamas miofibroblastus sumažino ekstraląstelinės matricos (ECM) PF receptorių sąveikos kelyje BLM.
Lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL): LOPL patogenezė ir progresavimas yra glaudžiai susiję su ląstelių senėjimu. Cigarečių dūmų sukeltuose senėjančiuose plaučių fibroblastuose FOX04 ekspresija yra padidėjusi. Norint numušti FOX04 senstančių fibroblastų metu, buvo sukurti ir susintetinti savaime susirenkantys DNR nanovamzdeliai (siFOXO4-NT), kuriuose yra vienos grandinės FOX04 siRNR. Tyrimai parodė, kad siFOXO4-NT gali patekti į žmogaus plaučių fibroblastus (HFL-1 ląsteles) priklausomai nuo koncentracijos ir laiko, taip sumažindamas FOX04 lygį in vitro. siFOXO4-NT selektyviai pašalina pasenusias HFL-1 ląsteles, sumažindama padidėjusį BCLXL ekspresiją ir BCL2/BAX santykį cigarečių dūmų ekstrakto (CSE) sukeltose pasenusiose HFL-1 ląstelėse.
Vaidmuo kremzlės audinyje: Autologinė chondrocitų implantacija (ACI) yra sąnario kremzlės pažeidimo gydymo ir potrauminio osteoartrito prevencijos metodas. Vykstant chondrocitų ekspansijai in vitro, būtinas ACI žingsnis, susidaro senstančios ląstelės, kurios neigiamai veikia naujai susidariusios kremzlės kokybę ir kiekį. Tyrėjai iškėlė hipotezę, kad gydymas FOX04-DRI gali pašalinti senstančias ląsteles iš išsiplėtusių chondrocitų, taip padidindamas jų potencialą sukurti aukštos kokybės kremzlę. Norint imituoti in vitro plėtimosi procesą ACI, iš sveikų donorų išskirti chondrocitai buvo išplėsti iki populiacijos padvigubinimo lygio (PDL) 9, atspindintys chondrocitus, paruoštus implantuoti, o ląstelės PDL3 tarnavo kaip minimali išplėtimo kontrolė. Rezultatai parodė, kad gydymas FOX04-DRI pašalino daugiau nei pusę ląstelių PDL9, tačiau neturėjo reikšmingo poveikio PDL3 chondrocitų skaičiui. FOX04-DRI apdorotų PDL9 chondrocitų senėjimo lygis buvo žymiai sumažintas. Remiantis standartiniais mikroklasterių kultūros rezultatais, išankstinis FOX04-DRI apdorojimas nepadidino PDL9 chondrocitų chondrogeninio potencialo, tačiau chondroidinis audinys, gautas iš FOX04-DRI iš anksto apdorotų PDL9 ląstelių, parodė mažesnę su senėjimu susijusių sekrecijos faktorių ekspresiją. FOX04-DRI veiksmingai pašalino senstančias ląsteles iš PDL9 chondrocitų.
Vaidmuo gydant radiacijos sukeltą plaučių fibrozę (RIPF): RIPF yra dažna ir sunki komplikacija po krūtinės ląstos naviko radioterapijos. C57BL / 6 pelės buvo atsitiktinai suskirstytos į švitinimo ir švitinimo + FOX04-DRI grupes, o kiekvienos grupės dešinysis pusrutuliai buvo apšvitinti 17 Gy rentgeno spinduliais. FOX04-DRI grupės ir švitinimo + FOX04-DRI grupės pelėms FOX04-DRI buvo sušvirkšta intraperitonine injekcija 16 ir 20 savaites po švitinimo. Rezultatai parodė, kad FOX04-DRI sumažino kolageno nusėdimą RIPF pelių plaučių audinyje, sumažino col1α1 ir α-SMA ekspresiją ir sumažino β-galaktozidazės (β-gal) teigiamų ląstelių (senstančių ląstelių žymeklis) skaičių plaučių audinyje. FOX04-DRI sugebėjo slopinti P21 ir P16 ^ (Ink4a) genų ir baltymų ekspresiją RIPF pelių plaučių audinyje, taip pat SASP genų IL-1α, IL-1β, naviko nekrozės faktoriaus α (TNFα) ir MMP2 ekspresiją. FOX04-DRI taip pat sumažina reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kiekį RIPF pelių plaučių audinyje ir skatina p-AKT ir p-PI3K baltymų aktyvavimą. Tai rodo, kad FOX04-DRI sumažina oksidacinį stresą ir slopina ląstelių senėjimą, aktyvuodamas PI3K / AKT signalizacijos kelią, taip pakeisdamas RIPF.
3 paveikslas FOXO4-DRI palengvina miofibroblastų diferenciaciją BLM sukeltose PF pelėse.
Išvada
Apibendrinant galima pasakyti, kad FOX04-DRI, kaip revoliucinis vaistas, galintis specifiškai pašalinti senstančias ląsteles, atlieka svarbų vaidmenį gydant su amžiumi susijusias ligas ir senėjimo intervenciją.
Šaltiniai
[1] Han Y, Wu Y, He B ir kt. DNR nanodalelės, nukreiptos į FOXO4, selektyviai pašalina cigarečių dūmų sukeltus senstančius plaučių fibroblastus [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J ir kt. FOXO4 peptidas, nukreiptas į miofibroblastą, pagerina bleomicino sukeltą plaučių fibrozę pelėms per ECM ir receptorių sąveikos kelią [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022, 26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ ir kt. Senolitinis peptidas FOXO4-DRI selektyviai pašalina senstančias ląsteles iš in vitro išplėstų žmogaus chondrocitų [J]. Bioinžinerijos ir biotechnologijų ribos, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H ir kt. FOXO4-DRI sumažina su amžiumi susijusį testosterono sekrecijos nepakankamumą, nukreipdama į senstančias Leydig ląsteles senose pelėse [J]. Senėjimas (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. DNR pažeidimo sukeltas ląstelių likimas senėjimo metu, 2019 m. [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
