Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Į mitochondrijas nukreiptas peptidas SS-31, taip pat žinomas kaip elamipretidas, yra mažos molekulės peptidas, turintis specifinę mitochondrijų taikymo funkciją. Pastaraisiais metais, gilėjant senėjimo mechanizmų tyrimams, mitochondrijų disfunkcijos vaidmuo senėjimo procese tampa vis akivaizdesnis. SS-31, pasižymintis unikaliomis mitochondrijų taikymo savybėmis ir galimybe reguliuoti mitochondrijų funkciją, yra žadantis senėjimą stabdančias programas.
1 paveikslas Kvėpavimo ir membranos potencialo atsakas į ADP stimuliaciją izoliuotose raumenų mitochondrijose reikalauja papildomo citochromo c ir heksokinazės spaustuko. ADP / ATP transportavimo kelias ir ELAM prisijungimas prie ATP sintazės ir ANT.
I. Mitochondrijų ir senėjimo santykių apžvalga
Mitochondrijos, kaip ląstelės jėgainė, yra atsakingos už daugumos ATP sintezę ląstelėje, taip pat dalyvauja įvairiuose medžiagų apykaitos reguliavimo ir signalų perdavimo procesuose. Senstant mitochondrijų funkcija palaipsniui mažėja, o tai yra vienas iš pagrindinių senėjimo žymenų. Mitochondrijų disfunkcija pasireiškia įvairiais būdais, įskaitant mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų kaupimąsi, sumažėjusį mitochondrijų kvėpavimo grandinės kompleksų aktyvumą, dėl kurio susidaro nepakankama energijos gamyba; mitochondrijos padidina reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą, sukeldami oksidacinio streso pažeidimus, kurie dar labiau sutrikdo tarpląstelines biomolekules, tokias kaip baltymai, lipidai ir nukleino rūgštys, pagreitina ląstelių senėjimą ir mirtį. Nenormali mitochondrijų funkcija taip pat sutrikdo tarpląstelinę kalcio homeostazę, trukdo normalioms ląstelių fiziologinėms funkcijoms. Šie pokyčiai sąveikauja vienas su kitu, sudarydami užburtą ratą, kuris kartu skatina senėjimo procesą.
II. SS-31 veikimo mechanizmas
Mitochondrijų energijos apykaitos gerinimas
ADP jautrumo didinimas: senėjimo metu mažėja mitochondrijų jautrumas ADP, todėl sumažėja ATP sintezės efektyvumas. Tyrimai rodo, kad SS-31 gali tiesiogiai prisijungti prie mitochondrijų ADP transporterio ANT, padidindamas ANT įsisavinimą ADP ir taip padidindamas mitochondrijų jautrumą ADP. Senyvų raumenų mitochondrijose gydymas SS-31 padidino ADP įsisavinimą per ANT, taip padidindamas mitochondrijų kvėpavimą stimuliuojant ADP, padidindamas ATP gamybą ir pagerindamas energijos apykaitą senų raumenų mitochondrijose.
Mitochondrijų kvėpavimo grandinės kompleksų reguliavimas: Mitochondrijų kvėpavimo grandinės kompleksai yra pagrindiniai mitochondrijų energijos gamybos komponentai. Senstant dažnai sumažėja kvėpavimo grandinių kompleksų aktyvumas. SS-31 gali palaikyti arba sustiprinti kvėpavimo grandinės kompleksų aktyvumą stabilizuodamas jų struktūrinį vientisumą arba reguliuodamas susijusių baltymų ekspresiją. Ankstesni tyrimai parodė, kad su senėjimu susijusių mitochondrijų disfunkcijos modeliuose kvėpavimo grandinės kompleksų aktyvumas atkuriamas po gydymo SS-31, o tai rodo teigiamą jo reguliavimo poveikį mitochondrijų kvėpavimo grandinei.
2 pav. Gydymas SS-31 pakeičia širdies senėjimo fenotipus
Sumažinti oksidacinio streso žalą
ROS gamybos mažinimas: Mitochondrijos yra vienas iš pagrindinių ROS šaltinių ląstelėse, o senėjimo metu ROS gamyba didėja mitochondrijose. SS-31 gali sumažinti ROS gamybą keliais būdais. Tai pagerina mitochondrijų energijos apykaitą, todėl mitochondrijų elektronų transportavimo grandinė tampa efektyvesnė ir sumažinamas elektronų nutekėjimas, taip sumažinant ROS gamybą. SS-31 gali tiesiogiai veikti mitochondrijų membraną, pakeisdamas jos fizines savybes, sumažindamas oksidacinio pažeidimo vietas ant membranos ir slopindamas ROS gamybą. Senyvų pelių širdies ląstelėse gydymas SS-31 žymiai sumažino mitochondrijų ROS lygį, o tai rodo jo veiksmingumą mažinant ROS gamybą.
Antioksidacinių fermentų sistemos reguliavimas: ląstelėse yra antioksidantų fermentų sistema, įskaitant superoksido dismutazę (SOD), katalazę (CAT) ir glutationo peroksidazę (GSH-Px), kurios yra atsakingos už ROS pašalinimą. Tyrimai rodo, kad SS-31 gali sustiprinti ląstelių antioksidacines gynybos galimybes, reguliuodamas šių antioksidantų fermentų ekspresiją arba aktyvumą. Tam tikruose ląstelių modeliuose gydymas SS-31 žymiai padidino SOD ir GSH-Px aktyvumą, padėdamas laiku pašalinti ROS perteklių ląstelėse ir sumažinti oksidacinio streso sukeltą žalą.
Mitochondrijų membranos stabilumo palaikymas
Prisijungimas prie mitochondrijų membranos fosfolipidų: SS-31 turi unikalią struktūrą, leidžiančią jam pirmiausia prisijungti prie mitochondrijų membranos regionų, kuriuose gausu fosfatidilserino. Fosfatidilserinas yra mitochondrijų membranai būdingas fosfolipidas, kuris yra labai svarbus palaikant struktūrinį ir funkcinį mitochondrijų membranos vientisumą. Senėjimo metu fosfatidilserinas yra jautrus oksidaciniam pažeidimui, dėl kurio atsiranda mitochondrijų membranos struktūros ir funkcijos sutrikimai. Prisijungęs prie fosfatidilserino, SS-31 gali apsaugoti fosfatidilseriną nuo oksidacijos, kartu stabilizuodamas mitochondrijų membranos struktūrą, užkertant kelią mitochondrijų membranos potencialo sumažėjimui ir mitochondrijų pralaidumo pereinamosios poros (mPTP) atsivėrimui. In vitro eksperimentai parodė, kad SS-31 veiksmingai slopina oksidacinio streso sukeltą mitochondrijų membranos potencialo ir mPTP atsivėrimo sumažėjimą, taip išsaugodamas mitochondrijų membranos stabilumą.
Su membrana susijusių baltymų reguliavimas: Mitochondrijų membranoje yra įvairių baltymų, dalyvaujančių mitochondrijų medžiagų transporte, energijos metabolizme ir signalų perdavimo procesuose. SS-31 gali netiesiogiai paveikti mitochondrijų membranos stabilumą, reguliuodamas šių su membrana susijusių baltymų aktyvumą arba ekspresiją. Jis gali reguliuoti nuo įtampos priklausomų anijonų kanalų (VDAC), kurie yra svarbūs kanalo baltymai išorinėje mitochondrijų membranoje ir atlieka pagrindinį vaidmenį palaikant medžiagų mainus ir signalo perdavimą tarp mitochondrijų ir citoplazmos, funkciją. SS-31 VDAC reguliavimas padeda palaikyti normalią mitochondrijų membranos funkciją ir stabilumą.
III. Specifinis SS-31 poveikis senėjimui
Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai
Širdies funkcijos gerinimas: širdis yra daug energijos reikalaujantis organas, o mitochondrijų funkcija yra labai svarbi širdies funkcijai. Senyvų pelių širdis dažnai turi su amžiumi susijusių problemų, tokių kaip diastolinė disfunkcija. Mokslininkai nustatė, kad po 8 savaičių gydymo SS-31 pagyvenusių pelių širdies diastolinė funkcija žymiai pagerėjo. Šį pagerėjimą lydėjo mitochondrijų protonų nutekėjimo miokardo ląstelėse normalizavimas, sumažėjęs mitochondrijų ROS lygis, sumažėjęs širdies baltymų oksidacijos lygis ir baltymų tiolio redokso būsenos poslinkis į labiau sumažintą būseną. SS-31 taip pat padidino cMyBP-C Ser282 fosforilinimo lygį miokardo ląstelėse, o tai glaudžiai susiję su pagerėjusia širdies diastoline funkcija.
3 paveikslas SS31 užkirto kelią senstančių pelių mokymosi sutrikimui, kurį sukėlė miego trūkumas.
Kraujagyslių apsauga: senstant sutrinka endotelio ląstelių funkcija, mažėja kraujagyslių elastingumas, dažniau susergama širdies ir kraujagyslių ligomis. Hipertenzijos sukelto mikrokraujavimo modelio pagyvenusių pelių smegenyse gydymas SS-31 turi reikšmingą kraujagyslių apsauginį poveikį. Jis sumažina mitochondrijų laisvųjų radikalų gamybą, sukeltą hipertenzijos, sumažina oksidacinio streso žalą kraujagyslių sienelėms, todėl žymiai atitolina mikrokraujavimo pradžią ir sumažina jo dažnį. Todėl SS-31 atlieka svarbų vaidmenį palaikant normalią kraujagyslių struktūrą ir funkciją bei užkertant kelią su amžiumi susijusioms kraujagyslių ligoms.
Poveikis nervų sistemai
Kognityvinės funkcijos sutrikimo palengvinimas: senstant, nervų sistemos funkcija palaipsniui mažėja, o pažinimo sutrikimai, tokie kaip atminties sutrikimas ir sumažėjęs mokymosi gebėjimas, tampa vis ryškesni. Mitochondrijų disfunkcija vaidina lemiamą vaidmenį neurodegeneracinių ligų ir pažinimo sutrikimų atsiradimui ir progresavimui. Pagal pagyvenusių pelių izoflurano sukeltą pažinimo disfunkcijos modelį SS-31 gali pakeisti mitochondrijų disfunkciją, išgelbėti izoflurano sukeltus pažinimo trūkumus. SS-31 skatina BDNF signalizacijos reguliavimą, pakeičia su sinaptiniu plastiškumu susijusių baltymų, tokių kaip sinaptofizinas, PSD-95 ir p-CREB, reguliavimą ir padidina NR2A, NR2B, CaMKIIα ir CaMKIIβ, taip sustiprindamas sinapsinį plastiškumą ir apsaugodamas pažinimo funkciją.
Neigiamo miego trūkumo padarinių mažinimas: Miego trūkumas yra dažnas stresorius, o jo neigiamas poveikis nervų sistemai su amžiumi tampa vis ryškesnis, todėl atsiranda pažinimo funkcijos sutrikimų ir padidėja neurodegeneracinių ligų rizika. 20 mėnesių amžiaus pelėms SS-31 (3 mg/kg) buvo švirkščiamas po oda kasdien 4 dienas iš eilės, o paskutines dvi dienas truko 4 valandas miego trūkumo. Rezultatai parodė, kad SS-31 gydytų pelių, kurioms trūko miego, mokymosi gebėjimas reikšmingai nepablogėjo, buvo atkurtas smegenų mitochondrijų ATP lygis ir sinapsinį plastiškumą reguliuojantys baltymai, taip pat sumažėjo reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) ir uždegiminių citokinų kiekis hipokampe. Tai rodo, kad SS-31 gali turėti terapinės naudos mažinant neigiamą neurologinį trumpalaikio miego trūkumo poveikį pagyvenusioms pelėms.
Poveikis inkstų sistemai: Senyvų pelių inkstuose glomerulosklerozė yra susijusi su mitochondrijų pažeidimu glomerulų epitelio ląstelėse. Po 8 savaičių gydymo SS-31 26 mėnesių amžiaus pelėms, SS-31 pagerino su amžiumi susijusią mitochondrijų morfologiją ir palengvino glomerulosklerozę. Konkrečiai, jis sumažino senėjimo žymenų (p16, su senėjimu susijęs β-Gal) ekspresiją, padidino viršūninių epitelio ląstelių tankį ir sumažino parietalinių epitelio ląstelių aktyvacijos žymenų (kolageno IV, pERK1/2 ir α lygiųjų raumenų aktino) ekspresiją. Nors SS-31 neturėjo įtakos podocitų tankiui, jis sumažino podocitų pažeidimo žymenis (desminą), pagerino citoskeleto vientisumą (sinaptofiziną) ir kartu padidino glomerulų endotelio ląstelių tankį (CD31). Tai rodo, kad trumpalaikis gydymas SS-31 taip pat turi apsauginį poveikį glomerulų mitochondrijoms ir pagerina glomerulų struktūrą.
Poveikis ląstelių lygiu
Ląstelių senėjimo atidėjimas: Ląstelių eksperimentuose H₂O2 buvo naudojamas streso sukeltam senėjimo modeliui HEK293T ląstelėse sukelti, o po to buvo atlikta intervencija su SS-31. Rezultatai parodė, kad SA-β-gal teigiamas rodiklis žymiai sumažėjo SS-31 grupėje, o tai rodo, kad sumažėjo ląstelių senėjimo lygis. Be to, SS-31 grupėje sumažėjo tarpląstelinės ROS fluorescencijos intensyvumas, padidėjo mitochondrijų membranos potencialas ir padidėjo ATP lygis. Baltymų imunoblotavimo analizė atskleidė, kad P53, P21 ir Acetil-p53 baltymų ekspresijos lygiai buvo didesni modelio grupėje, palyginti su kontroline grupe, o SS-31 grupėje, palyginti su modelio grupe, sumažėjo. Ir atvirkščiai, Sirt1 baltymo ekspresijos lygis modelio grupėje buvo mažesnis, palyginti su kontroline grupe, o SS-31 grupėje buvo padidėjęs, palyginti su modelio grupe. Taigi galima daryti išvadą, kad SS-31 gali sulėtinti HEK293T ląstelių senėjimą gerindamas mitochondrijų funkciją ir reguliuodamas su senėjimu susijusių baltymų ekspresiją ląstelėse.
Apsauga nuo oksidacinio streso sukelto ląstelių pažeidimo: H₂O2 sukelto oksidacinio streso pažeidimo ARPE-19 ląstelių modelyje gydymas SS-31 žymiai padidino ląstelių išgyvenamumą, sumažino tarpląstelinį ROS lygį, sumažino ląstelių, turinčių sumažėjusį mitochondrijų membranos potencialą, dalį, žymiai sumažino PI teigiamumą ir žymiai padidino ląstelių žūties laipsnį. RIP3 baltymo ekspresija. Šie rezultatai rodo, kad SS-31 turi didelį apsauginį poveikį nuo H2O2 sukeltos oksidacinio streso pažeidimo ARPE-19 ląstelėse, o tai gali padėti kovoti su su amžiumi susijusia žala.
Išvada
Į mitochondrijas nukreiptas peptidas SS-31 prisideda prie senėjimo stabdymo. Nuo daugialypių mitochondrijų funkcijos reguliavimo mechanizmų iki reikšmingo senėjimą stabdančio poveikio įvairiais sisteminiais ir ląstelių lygmenimis jis demonstruoja potencialą kaip svarbi kovos su senėjimu strategija.
Šaltiniai
[1] Patai R, Patel K, Csik B ir kt. Senėjimas, mitochondrijų disfunkcija ir smegenų mikrohemoragijos: ikiklinikinis SS-31 (elamipretido) įvertinimas ir didelio našumo mašininiu mokymusi pagrįsto vaizdo gavimo vamzdyno sukūrimas smegenų ir kraujagyslių apsaugos terapiniam patikrinimui [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraonas G, Kamat V, Kannan S ir kt. Į mitochondrijas nukreiptas peptidas elamipretidas (SS-31) pagerina ADP jautrumą senose mitochondrijose, padidindamas įsisavinimą per adenino nukleotidų translokatorių (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M ir kt. Vėlyvas mitochondrijų funkcijos atkūrimas panaikina senų pelių širdies disfunkciją [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Neigiamus neurologinius trumpalaikio miego trūkumo padarinius senstančiose pelėse užkerta kelią SS31 peptidas[J]. Laikrodžiai ir miegas, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG ir kt. Į mitochondrijas nukreiptas peptidas SS-31 pagerina senyvo amžiaus pelių glomerulų architektūrą [J]. Kidney International, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H ir kt. BDNF kelias yra susijęs su apsauginiu SS-31 poveikiu izoflurano sukeltam pažinimo trūkumui senstančiose pelėse [J]. Elgesio smegenų tyrimai, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
