Cocer Peptides 
prieš 18 dienų
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
Trigubų agonistų apžvalga
Pastaraisiais metais, gilėjant medžiagų apykaitos ligų patogenezės tyrimams, daugelio taikinių agonistų, nukreiptų į kelis hormonų receptorius, kūrimas tapo aktualia tema. Retatrutid yra naujas trigubas nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido (GIP), į gliukagoną panašaus peptido-1 (GLP-1) ir gliukagono (GC) receptorių agonistas.
(1) Hormonų receptorių funkcijų fiziologinis pagrindas
GIP receptorius: GIP yra žarnyno insuliną išskiriantis hormonas, kurį išskiria plonosios žarnos K ląstelės, greitai išsiskiriantis po valgio. Prisijungdamas prie GIP receptoriaus, GIP stimuliuoja insulino sekreciją, o šis stimuliuojantis poveikis priklauso nuo gliukozės, o tai reiškia, kad, didėjant gliukozės kiekiui kraujyje, GIP sustiprina insulino išskyrimo poveikį, padeda palaikyti stabilų gliukozės kiekį kraujyje. Be to, GIP dalyvauja reguliuojant lipidų apykaitą, darydamas įtaką adipocitų diferenciacijai ir lipidų kaupimuisi.
1 pav. Gydymas RETA arba SEMA sumažina kūno svorį ir pagerina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius.a Pranešama apie kūno svorio procentinius pokyčius nuo pradinio lygio. b, Epididiminio baltojo riebalinio audinio svoris buvo kiekybiškai įvertintas galutiniame taške. c Gliukozės kiekis kraujyje nevalgius buvo kiekybiškai matuojamas pradžioje ir viso tyrimo metu nurodytais laiko momentais iki galutinio taško. d Pranešama apie naviko įsisavinimą arba 'naviko paėmimą'.
GLP-1 receptorius: GLP-1 išskiria žarnyno L ląstelės, jis taip pat turi nuo gliukozės priklausomą insulinotropinį poveikį, stiprina insulino sintezę ir išsiskyrimą, slopina gliukagono sekreciją ir mažina gliukozės kiekį kepenyse. GLP-1 taip pat atitolina skrandžio ištuštinimą, padidina sotumą ir taip sumažina suvartojamo maisto kiekį. Jis turi apsauginį ir proliferacinį poveikį kasos beta ląstelėms, padeda palaikyti kasos funkciją.
3. GC receptorius:
Prisijungęs prie GC receptoriaus, gliukagonas pirmiausia veikia kepenis, skatindamas glikogenolizę ir gliukoneogenezę, taip padidindamas gliukozės kiekį kraujyje. Lipidų apykaitoje jis skatina lipolizę, padidindamas riebalų rūgščių išsiskyrimą ir oksidaciją energijai gauti. Normaliomis fiziologinėmis sąlygomis gliukagono sekrecija yra slopinama, kai gliukozės kiekis kraujyje pakyla, kad būtų išlaikytas gliukozės balansas.
(2) Trigubo agonisto veikimo privalumai
Būdamas trigubas agonistas, Retatrutid gali vienu metu aktyvuoti šiuos tris receptorius, sukeldamas sinergetinį poveikį. Suaktyvindamas GIP ir GLP-1 receptorius, jis sustiprina nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją, veiksmingiau mažina gliukozės kiekį kraujyje. Padidėjęs sotumas ir uždelstas skrandžio ištuštinimas, kurį sukelia GLP-1 receptorių aktyvinimas, kartu su GC receptorių aktyvinimo skatinama lipolizė kartu prisideda prie svorio valdymo. Šis daugiafunkcis veikimo mechanizmas suteikia išsamesnį įvairių su medžiagų apykaitos ligomis susijusių patofiziologinių procesų reguliavimą.
Retatrutid veikimo mechanizmas sergant medžiagų apykaitos ligomis
Metabolinės ligos yra būklių klasė, kurią sukelia medžiagų apykaitos procesų organizme sutrikimai, įskaitant įprastas ligas, tokias kaip diabetas, nutukimas ir nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga. Retatrutid daro poveikį šioms medžiagų apykaitos ligoms dėl savo unikalių trigubo agonistų savybių.
(1) Veikimo mechanizmas sergant diabetu
Gliukozės reguliavimas: Retatrutid aktyvina GIP ir GLP-1 receptorius, padidindamas nuo gliukozės priklausomą insulino sekreciją. Kai gliukozės kiekis kraujyje pakyla, jis veiksmingiau skatina kasos beta ląsteles išskirti insuliną, skatina gliukozės pasisavinimą ir panaudojimą, taip sumažindamas gliukozės kiekį kraujyje. Slopindamas gliukagono sekreciją ir sumažindamas gliukozės kiekį kepenyse, jis toliau stabilizuoja gliukozės kiekį kraujyje. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, metu gydymo Retatrutid metu labai sumažėjo gliukozės kiekis kraujyje nevalgius ir po valgio.
Kasos beta ląstelių apsauga: GLP-1 receptoriaus aktyvinimas ne tik skatina insulino sekreciją, bet ir turi apsauginį bei proliferacinį poveikį kasos beta ląstelėms. Retatrutid gali tai pasiekti nuolat aktyvindamas GLP-1 receptorius, sulėtindamas beta ląstelių apoptozę, didindamas jų skaičių ir funkciją, taip pagerindamas insulino sekrecijos pajėgumą ir palaikydamas stabilų gliukozės kiekį kraujyje ilgą laiką.
(2) Nutukimo veikimo mechanizmas
Energijos suvartojimo reguliavimas: Retatrutid aktyvina GLP-1 receptorius, lėtina skrandžio ištuštinimą, pailgina maisto sulaikymo skrandyje laiką, didina sotumo jausmą ir sumažina suvartojamo maisto kiekį. Jis gali veikti centrinę nervų sistemą, reguliuodamas su apetitu susijusius neurotransmiterius, pvz., slopindamas oreksino išsiskyrimą, toliau mažindamas apetitą ir taip kontroliuodamas energijos suvartojimą.
Padidėjusios energijos sąnaudos: GC receptorių aktyvinimas skatina lipolizę, padidina riebalų rūgščių išsiskyrimą ir oksidaciją energijos gamybai. Riebalų rūgščių oksidacija suteikia kūnui energijos, mažina riebalų kaupimąsi ir padeda numesti svorio. GIP receptorių aktyvinimas taip pat dalyvauja reguliuojant energijos apykaitą, didinant energijos sąnaudas.
2 pav. RETA gydymas mažina kūno svorį ir nutukimą, pagerina gliukozės kiekį kraujyje nevalgius. a Pranešama apie procentinius kūno svorio pokyčius, palyginti su pradiniu. b Epididimo baltas riebalinis audinys buvo pasvertas galutiniame taške ir normalizuotas pagal bendrą kūno svorį. c Gliukozės kiekis kraujyje nevalgius buvo kiekybiškai matuojamas pradžioje ir viso tyrimo metu nurodytais laiko momentais iki galutinio taško.
(3) Veikimo mechanizmas sergant nealkoholine suriebėjusia kepenų liga
Pagerinta lipidų apykaita kepenyse: Retatrutid aktyvina GC receptorius, skatindamas riebalų skaidymą ir β-oksidaciją kepenyse, taip sumažindamas riebalų kaupimąsi kepenyse. GIP ir GLP-1 receptorių aktyvinimas gali reguliuoti genų, susijusių su lipidų metabolizmu kepenyse, ekspresiją, padidindamas riebalų rūgščių transporterių ir riebalų rūgščių oksidazių ekspresiją, taip skatindamas riebalų rūgščių įsisavinimą ir oksidaciją bei toliau gerindamas kepenų lipidų apykaitą.
Padidėjęs jautrumas insulinui: gerindamas gliukozės reguliavimą ir padidindamas insulino sekreciją, Retatrutid gali padidinti kepenų jautrumą insulinui, aktyvindamas GLP-1 receptorius. Padidėjęs jautrumas insulinui padidina kepenų atsaką į insuliną, geriau slopindamas gliukozės išsiskyrimą kepenyse, sumažindamas de novo riebalų rūgščių sintezę ir taip sumažindamas kepenų steatozę.
Retatrutid taikymas ir poveikis medžiagų apykaitos ligoms
(1) Taikymas sergant diabetu
Licemijos kontrolės poveikis: Retatrutid turi reikšmingą glikemijos kontrolės poveikį pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Remiantis duomenimis, pacientams, gydytiems Retatrutid, reikšmingai sumažėjo hemoglobino A1c (HbA1c) koncentracija. Atsitiktinių imčių kontroliuojamajame tyrime, kuriame dalyvavo 353 pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, HbA1c lygis Retatrutid gydymo grupėje sumažėjo 1,64 %, palyginti su pradiniu, o placebo grupėje reikšmingų pokyčių nebuvo.
Palyginimas su kitais vaistais: Palyginti su tradiciniais vaistais nuo diabeto, tokiais kaip metforminas arba GLP-1 receptorių agonistai, Retatrutid pasižymi geresniu gliukozės kiekio kraujyje kontrolės poveikiu.
(2) Taikymas nutukimui
Svorio netekimo poveikis: Retatrutid rodo didelį veiksmingumą gydant nutukimą. Klinikinių tyrimų, skirtų suaugusiems nutukusiems pacientams, metu po 48 savaičių gydymo skirtingomis Retatrutid dozėmis buvo pastebėtas reikšmingas svorio kritimas. Vieno tyrimo metu pacientams, gydytiems 12 mg Retatrutid doze, po 48 savaičių svoris sumažėjo vidutiniškai 24,2 %, o placebo grupėje – tik 2,1 %. Be to, 83% dalyvių, vartojusių didelę dozę, numetė 15% ar daugiau svorio, daug daugiau nei 2% placebo grupėje.
Ilgalaikis poveikis: Retatrutid gerai išlaiko svorio mažinimo poveikį visą gydymo laikotarpį. Tai rodo, kad ilgalaikis naudojimas gali padėti išlaikyti stabilų svorį ir užkirsti kelią svorio atkūrimui, o tai naudinga ilgalaikiam nutukimo valdymui.
(3) Taikymas nealkoholinei suriebėjusiai kepenų ligai gydyti
Kepenų riebalų kiekio mažinimas. Pacientams, sergantiems su metaboline disfunkcija susijusia suriebėjusia kepenų liga ir kepenų riebalų kiekis ≥10 %, gydymas Retatrutid žymiai sumažino kepenų riebalų kiekį. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo metu 24 savaitę kepenų riebalų kiekis sumažėjo 81,4% ir 82,4% nuo pradinio atitinkamai 8 mg ir 12 mg dozių grupėse, o placebo grupėje padidėjo tik 0,3%.
Trigubo agonisto privalumai ir potencialas
Retatrutid kompleksiškai reguliuoja daugybę patofiziologinių medžiagų apykaitos ligų būdų, vienu metu aktyvuodamas GIP, GLP-1 ir GC receptorius. Nuo gliukozės kiekio kraujyje kontrolės, svorio valdymo iki pagerėjusio kepenų lipidų apykaitos šis daugiafunkcis veikimo mechanizmas teoriškai siūlo išsamesnį medžiagų apykaitos sutrikimų korekciją, palyginti su vienkartiniais vaistais, parodydamas potencialą spręsti sudėtingą medžiagų apykaitos ligų etiologiją. Esami klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad Retatrutid pasiekė reikšmingų rezultatų gydant medžiagų apykaitos ligas, tokias kaip diabetas, nutukimas ir nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga.
Išvada
Kaip naujas trigubas agonistas, Retatrutid žada gydyti medžiagų apykaitos ligas.
Šaltiniai
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poliagonistų farmakoterapija medžiagų apykaitos ligoms gydyti: viltys ir nauji iššūkiai [J]. Narkotikai, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Tiriamo vaisto retatrutido, naujo trigubo agonisto, skirto nutukimui gydyti, apžvalga [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milano MD ir kt. 7792 Retatrutid veiksmingumas svorio mažinimui ir jo kardiometabolinis poveikis suaugusiems: sisteminė apžvalga ir metaanalizė[J]. Endokrininės sistemos draugijos žurnalas, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP ir kt. Trijų hormonų receptorių agonistas Retatrutid nuo nutukimo – 2 fazės bandymas[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Ar retatrutidas (LY3437943), GLP-1, GIP ir gliukagono receptorių agonistas yra žingsnis į priekį gydant diabetą ir nutukimą?[J]. Ekspertų nuomonė dėl tiriamųjų narkotikų, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
