Cocer Peptides 
18 хоногийн өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотлэг судлал зэрэг салбарт оршдог. Судалгааны эдгээр нарийн талбарт чиглэгдсэн карьераараа тэрээр анагаахын шинжлэх ухааны эдгээр чухал салбаруудын мэдлэг, ойлголтыг ахиулахад хувь нэмрээ оруулсан.Нүүрстөрөгч-азотын холбоо нь энгийн нэг холбоо биш юм. Хүчилтөрөгч, нүүрстөрөгч, азотын атомуудад электронууд тасралтгүй хуваагддаг. Энэхүү электрон хуваалт нь тодорхой резонансын бүтцийг бий болгодог. Бонд нь хэсэгчилсэн давхар бондын шинж чанарыг олж авдаг. Энэ нь орон зайд чөлөөтэй эргэлдэж чадахгүй. Оролцсон зургаан атом нь хатуу, хавтгай геометрт үүрд түгжигдсэн хэвээр байна. Транс тохиргоо нь байгалийн жамаар маш их таалагддаг. Энэ нь хөрш зэргэлдээх том хажуугийн гинжний хооронд хүчтэй стерик мөргөлдөөнөөс сэргийлдэг. Пролин нь cis-ийн тохиргоонд тохиолддог ховор тохиолдол юм. Энэхүү геометрийн түгжээ нь молекулын уян хатан байдлыг үндсэндээ хязгаарладаг.
Гурвалсан агонистуудын тойм
Сүүлийн жилүүдэд бодисын солилцооны өвчний эмгэг жамыг судлах судалгаа гүнзгийрснээр олон дааврын рецепторт чиглэсэн олон зорилтот агонист эм бий болгох нь халуун сэдэв болж байна. Ретатрутид нь глюкозоос хамааралтай инсулинотроп полипептид (GIP), глюкагон төст пептид-1 (GLP-1), глюкагон (GC) рецепторуудын шинэ гурвалсан агонист юм.
(1) Гормоны рецепторын үйл ажиллагааны физиологийн үндэс
GIP рецептор: GIP нь нарийн гэдэсний К эсүүдээс ялгардаг гэдэсний инсулин ялгаруулах даавар бөгөөд хоол идсэний дараа хурдан ялгардаг. GIP рецептортой холбогдон инсулины шүүрлийг өдөөдөг ба энэхүү өдөөгч нөлөө нь глюкозоос хамааралтай байдаг бөгөөд цусан дахь глюкозын хэмжээ ихсэх тусам GIP нь инсулин ялгаруулах нөлөөг сайжруулж, цусан дахь глюкозын түвшинг тогтвортой байлгахад тусалдаг. Нэмж дурдахад GIP нь липидийн солилцооны зохицуулалтад оролцож, өөхний эсийн ялгаралт, липидийн хуримтлалд нөлөөлдөг.
Зураг 1. RETA эсвэл SEMA эмчилгээ нь биеийн жинг бууруулж, цусан дахь глюкозыг сайжруулдаг.a Биеийн жингийн үндсэн үзүүлэлтээс хэдэн хувиар өөрчлөгдсөн байна. б, Эпидидимал цагаан өөхний эдийн жинг эцсийн цэг дээр хэмжсэн. c Өлсгөлөнгийн цусан дахь глюкозын хэмжээг үндсэн болон судалгааны явцад эцсийн цэг хүртэл заасан хугацаанд тогтоосон. d Хавдрын сийлбэр эсвэл 'хавдар авах' гэж мэдээлсэн.
GLP-1 рецептор: GLP-1 нь гэдэсний L эсээс ялгардаг ба глюкозоос хамааралтай инсулинотроп нөлөөтэй, инсулины нийлэгжилт, ялгаралтыг сайжруулж, глюкагоны шүүрлийг дарангуйлж, элэгний глюкозын ялгаралтыг бууруулдаг. Мөн GLP-1 нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалалтыг нэмэгдүүлж, улмаар хоол хүнсний хэрэглээг бууруулдаг. Энэ нь нойр булчирхайн бета эсийг хамгаалах, үржүүлэх нөлөөтэй бөгөөд нойр булчирхайн үйл ажиллагааг хэвийн болгоход тусалдаг.
3. GC рецептор:
GC рецептортой холбогдсоны дараа глюкагон нь гликогенолиз ба глюконеогенезийг идэвхжүүлж, улмаар цусан дахь глюкозын түвшинг нэмэгдүүлснээр элэг дээр голчлон үйлчилдэг. Липидийн солилцоонд энэ нь липолизийг дэмжиж, өөх тосны хүчлүүдийн ялгаралт, исэлдэлтийг эрчимжүүлдэг. Физиологийн хэвийн нөхцөлд глюкозын тэнцвэрийг хадгалахын тулд цусан дахь глюкозын хэмжээ ихсэх үед глюкагоны шүүрлийг саатуулдаг.
(2) Гурвалсан агонист үйл ажиллагааны давуу тал
Гурвалсан агонистын хувьд ретатрутид нь эдгээр гурван рецепторыг нэгэн зэрэг идэвхжүүлж, синергетик нөлөө үзүүлдэг. GIP болон GLP-1 рецепторуудыг идэвхжүүлснээр глюкозоос хамааралтай инсулины шүүрлийг сайжруулж, цусан дахь сахарын хэмжээг илүү үр дүнтэй бууруулдаг. GLP-1 рецептор идэвхжсэнээс үүдэлтэй ханасан байдал нэмэгдэж, ходоодны хоосолт удааширч, GC рецептор идэвхжсэнээр липолиз үүсдэг нь жингээ зохицуулахад хамтдаа хувь нэмэр оруулдаг. Энэхүү олон талт үйл ажиллагааны механизм нь бодисын солилцооны өвчинтэй холбоотой янз бүрийн эмгэг физиологийн үйл явцыг илүү цогцоор нь зохицуулах боломжийг олгодог.
Бодисын солилцооны өвчин дэх ретатрутидын үйл ажиллагааны механизм
Бодисын солилцооны эмгэгүүд нь бодисын солилцоо, таргалалт, элэгний согтууруулах ундааны бус өөхлөлт зэрэг нийтлэг эмгэгүүд зэрэг бие махбод дахь бодисын солилцооны үйл явц тасалдсанаас үүсдэг эмгэгүүдийн ангилал юм. Ретатрутид нь гурвалсан агонист шинж чанараараа эдгээр бодисын солилцооны өвчинд нөлөө үзүүлдэг.
(1) Чихрийн шижингийн үйл ажиллагааны механизм
Глюкозын зохицуулалт: Ретатрутид нь GIP болон GLP-1 рецепторуудыг идэвхжүүлж, глюкозоос хамааралтай инсулины шүүрлийг сайжруулдаг. Цусан дахь глюкозын хэмжээ ихсэх үед нойр булчирхайн бета эсийг инсулин ялгаруулж, глюкозын шингээлт, хэрэглээг сайжруулж, улмаар цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулдаг. Глюкагоны шүүрлийг дарангуйлж, элэгний глюкозын ялгаралтыг бууруулснаар цусан дахь глюкозын хэмжээг улам тогтворжуулна. 2-р хэлбэрийн метаболизм бүхий өвчтөнүүдийг хамарсан эмнэлзүйн туршилтуудад ретатрутидын эмчилгээ нь мацаг барих болон хоолны дараа цусан дахь глюкозын түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулсан.
Нойр булчирхайн бета эсийг хамгаалах: GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр инсулины шүүрлийг дэмжээд зогсохгүй нойр булчирхайн бета эсийг хамгаалах, үржүүлэх үйлчилгээтэй. Ретатрутид нь GLP-1 рецепторыг тасралтгүй идэвхжүүлж, бета эсийн апоптозыг удаашруулж, тэдгээрийн тоо, үйл ажиллагааг нэмэгдүүлснээр инсулины шүүрлийн чадавхийг сайжруулж, цусан дахь глюкозын түвшинг удаан хугацаанд тогтвортой байлгаж чадна.
(2) Таргалалтын үед үзүүлэх үйл ажиллагааны механизм
Эрчим хүчний хэрэглээг зохицуулах: Ретатрутид нь GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлж, ходоодны хоосолтыг удаашруулж, ходоодонд хоол хүнс хадгалах хугацааг уртасгаж, цатгалыг нэмэгдүүлж, хүнсний хэрэглээг бууруулдаг. Энэ нь төв мэдрэлийн системд үйлчилж, хоолны дуршилтай холбоотой нейротрансмиттер, тухайлбал орексины ялгаралтыг дарангуйлж, хоолны дуршилыг бууруулж, улмаар эрчим хүчний хэрэглээг хянах боломжтой.
Эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлэх: GC рецепторыг идэвхжүүлснээр өөх тосны хүчлүүдийн ялгаралт, исэлдэлтийг нэмэгдүүлж, эрчим хүч үйлдвэрлэхэд липолизийг дэмждэг. Өөх тосны хүчлүүдийн исэлдэлт нь биеийг эрчим хүчээр хангаж, өөх тосны хуримтлалыг бууруулж, жингээ хасахад тусалдаг. GIP рецепторыг идэвхжүүлэх нь энергийн солилцооны зохицуулалтад оролцож, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлдэг.
Зураг 2 RETA эмчилгээ нь биеийн жин, өөх тосыг бууруулж, цусан дахь глюкозыг сайжруулдаг. a Биеийн жингийн үндсэн үзүүлэлтээс гарсан өөрчлөлтийг мэдээлсэн. b Эпидидимал цагаан өөхний эдийг төгсгөлийн цэг дээр жинлэж, биеийн нийт жинд хэвийн болгосон. c Өлсгөлөнгийн цусан дахь глюкозын хэмжээг үндсэн болон судалгааны явцад эцсийн цэг хүртэл заасан хугацаанд тогтоосон.
(3) Согтууруулах ундааны бус элэгний өөхний өвчний үйл ажиллагааны механизм
Элэгний липидийн солилцоо сайжирсан: Ретатрутид нь GC рецепторыг идэвхжүүлж, элэгний өөхний задрал, β-исэлдэлтийг дэмжиж, улмаар элгэнд өөх тосны хуримтлалыг бууруулдаг. GIP болон GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр элэг дэх липидийн солилцоотой холбоотой генийн илэрхийлэлийг зохицуулж, өөх тосны хүчлийн тээвэрлэгч ба өөх тосны хүчлийн оксидазын экспрессийг зохицуулж, улмаар өөх тосны хүчлийн шингээлт, исэлдэлтийг дэмжиж, элэгний липидийн солилцоог улам сайжруулдаг.
Инсулины мэдрэмтгий байдал: Глюкозын зохицуулалтыг сайжруулж, инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлэхийн зэрэгцээ ретатрутид нь GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр элэгний инсулины мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг. Инсулины мэдрэмтгий байдал нь элэгний инсулинд үзүүлэх хариу урвалыг сайжруулж, элэгний глюкозын ялгаралтыг илүү сайн дарангуйлж, де шинэ өөх тосны хүчлийн синтезийг бууруулж, улмаар элэгний өөхлөлтийг бууруулдаг.
Бодисын солилцооны өвчинд ретатрутидын хэрэглээ ба үр нөлөө
(1) Чихрийн шижин өвчний хэрэглээ
Лицемийн хяналтын үр нөлөө: Ретатрутид нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэг бүхий өвчтөнүүдэд гликемийн хяналтыг ихээхэн бууруулдаг. Мэдээллийн дагуу Ретатрутид эмчилгээ хийлгэсэн өвчтөнүүд гемоглобины A1c (HbA1c) түвшин мэдэгдэхүйц буурсан байна. 2-р хэлбэрийн метаболизм бүхий 353 өвчтөнийг хамруулсан санамсаргүй хяналттай туршилтанд ретатрутидын эмчилгээний бүлгийн HbA1c түвшин суурь үзүүлэлтээс 1.64%-иар буурсан бол плацебо бүлэгт мэдэгдэхүйц өөрчлөлт гараагүй байна.
Бусад эмүүдтэй харьцуулах: Метформин эсвэл GLP-1 рецепторын агонистууд гэх мэт уламжлалт чихрийн шижингийн эсрэг эмүүдтэй харьцуулахад Ретатрутид нь цусан дахь глюкозын хяналтын өндөр үр нөлөөг харуулж байна.
(2) Таргалалтад хэрэглэх
Жин хасах нөлөө: Ретатрутид нь таргалалтын эмчилгээнд ихээхэн үр дүнтэй болохыг харуулж байна. Насанд хүрэгчдийн таргалалттай өвчтөнүүдэд чиглэсэн эмнэлзүйн туршилтуудад Ретатрутидын янз бүрийн тунгаар 48 долоо хоног хэрэглэсний дараа жин мэдэгдэхүйц буурсан байна. Нэг туршилтаар ретатрутидын 12 мг тунгаар эмчилсэн өвчтөнүүд 48 долоо хоногийн дараа дунджаар 24.2% жин хассан бол плацебо бүлэгт ердөө 2.1% байсан. Нэмж дурдахад, өндөр тунгаар хэрэглэсэн бүлгийн оролцогчдын 83% нь 15% ба түүнээс дээш жин хассан нь плацебо бүлгийн 2% -иас хол давсан байна.
Урт хугацааны нөлөө: Ретатрутид нь эмчилгээний бүх хугацаанд жин хасах нөлөөг сайн хадгалдаг. Энэ нь урт хугацааны хэрэглээ нь жингээ тогтвортой байлгаж, дахин жин нэмэхээс сэргийлж чадна гэдгийг харуулж байгаа бөгөөд энэ нь хэт таргалалттай тэмцэхэд тустай.
(3) Согтууруулах ундааны бус элэгний өөхний өвчинд хэрэглэх
Элэгний өөхний бууралт: Элэгний бодисын солилцооны үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой элэгний өөхний өвчтэй, элэгний өөхний агууламж ≥10% -иас их байгаа өвчтөнүүдэд ретатрутидын эмчилгээ нь элэгний өөхний агууламжийг мэдэгдэхүйц бууруулсан. Санамсаргүй байдлаар, давхар сохор, плацебо хяналттай туршилтаар 24 долоо хоногт элэгний өөх тосны агууламж 8 мг ба 12 мг тунгийн бүлэгт суурь үзүүлэлтээс 81.4% ба 82.4%-иар буурч, плацебо бүлгийнх ердөө 0.3%-иар өссөн байна.
Гурвалсан агонистын давуу тал ба боломжууд
Ретатрутид нь GIP, GLP-1, GC рецепторуудыг нэгэн зэрэг идэвхжүүлснээр бодисын солилцооны өвчний олон эмгэг физиологийн замыг цогцоор нь зохицуулдаг. Цусан дахь сахарын хэмжээг хянах, жингээ хянах, элэгний өөх тосны солилцоог сайжруулах зэрэг олон зорилтот механизм нь бодисын солилцооны эмгэгийг нэг зорилтот эмтэй харьцуулахад онолын хувьд илүү өргөн хүрээтэй засч залруулах боломжийг олгодог бөгөөд энэ нь бодисын солилцооны эмгэгийн нарийн төвөгтэй шалтгааныг арилгах боломжийг харуулж байна. Одоо байгаа эмнэлзүйн туршилтын мэдээллээс харахад Ретатрутид нь бодисын солилцоо, таргалалт, элэгний архины бус өөхний өвчин зэрэг бодисын солилцооны өвчнийг эмчлэхэд чухал үр дүнд хүрсэн болохыг харуулж байна.
Дүгнэлт
Гурвалсан агонистын хувьд Ретатрутид нь бодисын солилцооны өвчнийг эмчлэх амлалт өгдөг.
Эх сурвалжууд
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Бодисын солилцооны өвчинд зориулсан поли-агонист эмийн эмчилгээ: Найдвар ба шинэ сорилтууд[J]. Эм, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Каур М, Мисра С. Таргалалтын эмчилгээнд зориулсан шинэ гурвалсан агонист бодис болох GLP-3-ийн судалгааны тойм[J]. Европын клиник эм судлалын сэтгүүл, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Ретатрутидын жин бууруулахад үзүүлэх үр нөлөө ба түүний насанд хүрэгчдийн дундах кардиометаболик нөлөө: Системчилсэн тойм ба мета-анализ[J]. Дотоод шүүрлийн нийгэмлэгийн сэтгүүл, 2024,8(Нэмэлт_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Таргалалтад зориулсан гурвалсан гормон-рецепторын агонист ретатрутид - 2-р үе шатны туршилт[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. GLP-1, GIP, глюкагон рецепторын агонист GLP-3 (LY3437943) нь бодисын солилцоо, таргалалтын эмчилгээнд урагшлах алхам мөн үү?[J]. Шинжилгээний эмийн талаархи шинжээчийн дүгнэлт, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Зөвхөн судалгааны зориулалтаар ашиглах боломжтой бүтээгдэхүүн:
