Autor: Cocer Peptides 
18 päeva tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Kolmekordsete agonistide ülevaade
Viimastel aastatel on metaboolsete haiguste patogeneesi uurimise süvenedes muutunud kuumaks teemaks mitme sihtmärgiga agonistravimite väljatöötamine, mis on suunatud mitmele hormooni retseptorile. Retatrutid on glükoosist sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP), glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükagooni (GC) retseptorite uus kolmikagonist.
(1) Hormoonretseptori funktsioonide füsioloogiline alus
GIP-retseptor: GIP on soolestiku insuliini sekreteeriv hormoon, mida sekreteerivad peensoole K-rakud ja mis vabaneb kiiresti pärast sööki. Seondudes GIP retseptoriga stimuleerib GIP insuliini sekretsiooni ja see stimuleeriv toime on glükoosist sõltuv, mis tähendab, et kui veresuhkru tase tõuseb, suurendab GIP oma insuliini sekreteerivat toimet, aidates säilitada stabiilset vere glükoosisisaldust. Lisaks osaleb GIP lipiidide metabolismi reguleerimises, mõjutades adipotsüütide diferentseerumist ja lipiidide akumulatsiooni.
Joonis 1. RETA- või SEMA-ravi vähendab kehakaalu ja parandab tühja kõhuga veresuhkru taset.a Teatatud on kehakaalu muutustest protsentides algtasemest. b, Epididümaalse valge rasvkoe mass määrati lõpp-punktis. c Tühja kõhu veresuhkru taset kvantifitseeriti algtasemel ja kogu uuringu jooksul näidatud ajahetkedel kuni lõpp-punktini. d Teatatud on kasvaja siirdamisest või 'kasvaja võtmisest'.
GLP-1 retseptor: GLP-1 sekreteerivad soolestiku L-rakud ja sellel on ka glükoosist sõltuv insulinotroopne toime, mis suurendab insuliini sünteesi ja vabanemist, inhibeerib glükagooni sekretsiooni ja vähendab maksa glükoositoodangut. GLP-1 aeglustab ka mao tühjenemist, suurendab täiskõhutunnet ja vähendab seeläbi toidutarbimist. Sellel on kaitsev ja proliferatiivne toime pankrease beetarakkudele, aidates säilitada pankrease funktsiooni.
3. GC retseptor:
Pärast GC retseptoriga seondumist toimib glükagoon peamiselt maksas, soodustades glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi, tõstes seeläbi vere glükoosisisaldust. Lipiidide metabolismis soodustab see lipolüüsi, suurendades rasvhapete vabanemist ja oksüdatsiooni energia saamiseks. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes inhibeeritakse glükagooni sekretsiooni, kui vere glükoosisisaldus tõuseb, et säilitada glükoosi tasakaalu.
(2) Kolmikagonisti toime eelised
Kolmikagonistina võib Retatrutid aktiveerida need kolm retseptorit samaaegselt, avaldades sünergistlikku toimet. Aktiveerides GIP ja GLP-1 retseptoreid, suurendab see glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni, alandades tõhusamalt vere glükoosisisaldust. GLP-1 retseptori aktiveerimisest põhjustatud suurenenud küllastustunne ja mao tühjenemise hilinemine koos GC retseptori aktiveerimisega soodustatud lipolüüsiga aitavad ühiselt kaasa kehakaalu reguleerimisele. See mitmesuunaline toimemehhanism tagab metaboolsete haigustega seotud erinevate patofüsioloogiliste protsesside põhjalikuma reguleerimise.
Retatrutidi toimemehhanism metaboolsete haiguste korral
Ainevahetushaigused on haigusseisundite klass, mis on põhjustatud keha ainevahetusprotsesside häiretest, sealhulgas tavalised seisundid, nagu diabeet, rasvumine ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus. Retatrutid avaldab oma mõju nendele metaboolsetele haigustele tänu oma ainulaadsetele kolmikagonistlikele omadustele.
(1) Toimemehhanism diabeedi korral
Glükoosiregulatsioon: Retatrutid aktiveerib GIP ja GLP-1 retseptoreid, suurendades glükoosist sõltuvat insuliini sekretsiooni. Kui veresuhkru tase tõuseb, stimuleerib see pankrease beetarakke tõhusamalt insuliini sekreteerima, soodustades glükoosi omastamist ja kasutamist, alandades seeläbi vere glükoosisisaldust. Inhibeerides glükagooni sekretsiooni ja vähendades maksa glükoositoodangut, stabiliseerib see veelgi vere glükoosisisaldust. Kliinilistes uuringutes, milles osalesid II tüüpi diabeediga patsiendid, vähendas ravi Retatrutidiga märkimisväärselt nii tühja kõhuga kui ka söögijärgset veresuhkru taset.
Pankrease beetarakkude kaitse: GLP-1 retseptori aktiveerimine mitte ainult ei soodusta insuliini sekretsiooni, vaid sellel on ka pankrease beetarakkudele kaitsev ja proliferatiivne toime. Retatrutid võib seda saavutada, aktiveerides pidevalt GLP-1 retseptorit, aeglustades beetarakkude apoptoosi, suurendades nende arvu ja funktsiooni, parandades seeläbi insuliini sekretsioonivõimet ja säilitades stabiilse vere glükoositaseme pikaajaliselt.
(2) Toimemehhanism rasvumise korral
Energiatarbimise reguleerimine: Retatrutid aktiveerib GLP-1 retseptoreid, aeglustades mao tühjenemist, pikendades toidu peetumisaega maos, suurendades täiskõhutunnet ja vähendades toidutarbimist. See võib toimida kesknärvisüsteemile, et reguleerida isuga seotud neurotransmittereid, näiteks inhibeerida oreksiini vabanemist, veelgi vähendada söögiisu ja seeläbi kontrollida energiatarbimist.
Suurenenud energiakulu: GC retseptori aktiveerimine soodustab lipolüüsi, suurendades rasvhapete vabanemist ja oksüdatsiooni energia tootmiseks. Rasvhapete oksüdeerimine annab kehale energiat, vähendab rasva ladestumist ja aitab kaalust alla võtta. GIP retseptori aktiveerimine osaleb ka energia metabolismi reguleerimises, suurendades energiakulu.
Joonis 2 RETA-ravi vähendab kehakaalu ja rasvumist, parandab tühja kõhuga veresuhkrut. a Teatatud on kehakaalu muutustest protsentides algtasemest. b Epididümaalne valge rasvkude kaaluti lõpp-punktis ja normaliseeriti kogu kehamassile. c Tühja kõhu veresuhkru taset kvantifitseeriti algtasemel ja kogu uuringu jooksul näidatud ajahetkedel kuni lõpp-punktini.
(3) Toimemehhanism mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral
Maksa lipiidide metabolismi paranemine: Retatrutid aktiveerib GC retseptori, soodustades rasvade lagunemist ja β-oksüdatsiooni maksas, vähendades seeläbi rasva kogunemist maksas. GIP ja GLP-1 retseptorite aktiveerimine võib reguleerida lipiidide metabolismiga seotud geenide ekspressiooni maksas, suurendades rasvhapete transporterite ja rasvhapete oksüdaaside ekspressiooni, soodustades seeläbi rasvhapete omastamist ja oksüdatsiooni ning parandades veelgi maksa lipiidide metabolismi.
Suurenenud insuliinitundlikkus: parandades glükoosi regulatsiooni ja suurendades insuliini sekretsiooni, võib Retatrutid suurendada maksa insuliinitundlikkust, aktiveerides GLP-1 retseptoreid. Suurenenud insuliinitundlikkus suurendab maksa reaktsiooni insuliinile, pärssides paremini maksa glükoosi tootmist, vähendades de novo rasvhapete sünteesi ja leevendades seeläbi maksa steatoosi.
Retatrutidi rakendused ja toimed metaboolsete haiguste korral
(1) Rakendused diabeedi korral
Lükeemilised kontrolliefektid: Retatrutid demonstreerib olulist glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Vastavalt andmetele vähenes Retatrutidiga ravitud patsientidel hemoglobiini A1c (HbA1c) tase oluliselt. Randomiseeritud kontrollitud uuringus, milles osales 353 II tüüpi diabeediga patsienti, vähenes HbA1c tase Retatrutidi ravirühmas 1,64% võrreldes algtasemega, samas kui platseeborühmas ei toimunud olulisi muutusi.
Võrdlus teiste ravimitega: võrreldes traditsiooniliste diabeedivastaste ravimitega, nagu metformiin või GLP-1 retseptori agonistid, on Retatrutidil parem veresuhkru taset reguleeriv toime.
(2) Kasutamine rasvumise korral
Kaalulangus: Retatrutid on ülekaalulisuse ravis väga tõhus. Täiskasvanud rasvunud patsientidele suunatud kliinilistes uuringutes täheldati pärast 48-nädalast ravi Retatrutidi erinevate annustega olulist kehakaalu langust. Ühes uuringus langes Retatrutidi 12 mg annusega ravitud patsientidel 48 nädala pärast keskmiselt 24,2% kaalukaotust, platseeborühmas aga ainult 2,1%. Lisaks saavutas 83% suurte annustega rühmas osalejatest kaalulanguse 15% või rohkem, mis ületas tunduvalt platseeborühma 2% määra.
Pikaajaline toime: Retatrutid säilitab kaalulangusefektid hästi kogu raviperioodi vältel. See viitab sellele, et pikaajaline kasutamine võib aidata säilitada stabiilset kaalu ja vältida kehakaalu taastumist, mis on kasulik rasvumise pikaajaliseks raviks.
(3) Kasutamine mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral
Maksa rasvasisalduse vähendamine: patsientidel, kellel oli metaboolse düsfunktsiooniga seotud rasvmaksahaigus ja maksa rasvasisaldus ≥10%, vähendas ravi Retatrutid oluliselt maksa rasvasisaldust. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus vähenes maksa rasvasisaldus 24. nädalal 8 mg ja 12 mg annuste rühmades võrreldes algtasemega vastavalt 81,4% ja 82,4%, platseeborühmas aga ainult 0,3%.
Kolmikagonisti eelised ja potentsiaal
Retatrutid reguleerib igakülgselt metaboolsete haiguste mitut patofüsioloogilist rada, aktiveerides samaaegselt GIP, GLP-1 ja GC retseptoreid. Alates veresuhkru kontrollist, kehakaalu reguleerimisest kuni maksa lipiidide metabolismi paranemiseni pakub see mitmesuunaline toimemehhanism teoreetiliselt metaboolsete häirete põhjalikumat korrigeerimist võrreldes ühe sihtmärgiga ravimitega, näidates potentsiaali metaboolsete haiguste keerulise etioloogiaga tegelemiseks. Olemasolevad kliiniliste uuringute andmed näitavad, et Retatrutid on saavutanud märkimisväärset mõju metaboolsete haiguste, nagu diabeet, rasvumine ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus, ravis.
Järeldus
Uue kolmikagonistina on Retatrutid metaboolsete haiguste ravis paljutõotav.
Allikad
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Polüagonistide farmakoteraapiad metaboolsete haiguste korral: lootused ja uued väljakutsed[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Ülevaade uuritavast ravimist retatrutiid, mis on uudne kolmikagonistlik aine rasvumise raviks [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milano MD jt. 7792 Retatrutidi tõhusus kehakaalu langetamiseks ja selle kardiometaboolsed mõjud täiskasvanutel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs [J]. Journal of the Endokrine Society, 2024,8(lisa_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP jt. Kolmikhormooni retseptori agonist Retatrutid rasvumise vastu – 2. faasi katse[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. Kas retatrutiid (LY3437943), GLP-1, GIP ja glükagooni retseptori agonist, on samm edasi diabeedi ja rasvumise ravis?[J]. Eksperdiarvamus uuritavate uimastite kohta, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
