Cocer Peptides tərəfindən 
18 gün əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
Üçlü agonistlərə ümumi baxış
Son illərdə metabolik xəstəliklərin patogenezi ilə bağlı tədqiqatların dərinləşməsi ilə çoxlu hormon reseptorlarını hədəf alan çoxməqsədli agonist preparatların hazırlanması aktual mövzuya çevrilmişdir. Retatrutid qlükozadan asılı insulinotrop polipeptid (GIP), qlükaqona bənzər peptid-1 (GLP-1) və qlükaqon (GC) reseptorlarının yeni üçlü agonistidir.
(1) Hormon reseptor funksiyalarının fizioloji əsasları
GIP reseptoru: GIP, nazik bağırsaqda K hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan, yeməkdən sonra sürətlə ifraz olunan bağırsaqda insulin ifraz edən hormondur. GİP reseptoru ilə bağlandıqdan sonra GİP insulin ifrazını stimullaşdırır və bu stimullaşdırıcı təsir qlükozadan asılıdır, yəni qanda qlükoza səviyyəsi yüksəldikcə GİP insulin ifraz edən təsirini gücləndirərək qanda qlükoza səviyyəsinin sabit saxlanmasına kömək edir. Bundan əlavə, GIP lipid mübadiləsinin tənzimlənməsində iştirak edir, adipositlərin differensasiyasına və lipidlərin yığılmasına təsir göstərir.
Şəkil 1. RETA və ya SEMA müalicəsi bədən çəkisini azaldır və aclıq zamanı qanda qlükoza səviyyəsini yaxşılaşdırır.a Bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişiklikləri bildirilir. b, Epididimal ağ yağ toxumasının çəkisi son nöqtədə ölçüldü. c Oruc qan qlükozası başlanğıcda və tədqiqat boyu son nöqtəyə qədər göstərilən vaxt nöqtələrində ölçüldü. d Şişin nəqli və ya 'şişin alınması' bildirildi.
GLP-1 reseptoru: GLP-1 bağırsaq L-hüceyrələri tərəfindən ifraz olunur və həmçinin qlükozadan asılı insulinotrop təsir göstərir, insulin sintezini və sərbəst buraxılmasını artırır, qlükaqonun ifrazını maneə törədir və qaraciyərdən qlükoza ifrazını azaldır. GLP-1 həmçinin mədə boşalmasını gecikdirir, toxluğu artırır və bununla da qida qəbulunu azaldır. Pankreasın beta hüceyrələrinə qoruyucu və proliferativ təsir göstərir, pankreas funksiyasını qorumağa kömək edir.
3. QC reseptoru:
GC reseptoruna bağlandıqdan sonra qlükaqon ilk növbədə qlikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edərək qaraciyərə təsir edir və bununla da qanda qlükoza səviyyəsini yüksəldir. Lipid metabolizmində lipolizi təşviq edir, enerji üçün yağ turşularının sərbəst buraxılmasını və oksidləşməsini artırır. Normal fizioloji şəraitdə qlükoza balansını saxlamaq üçün qanda qlükoza səviyyəsi yüksəldikdə qlükaqonun ifrazı maneə törədilir.
(2) Üçlü Aqonist Fəaliyyətin Üstünlükləri
Üçlü agonist olaraq, Retatrutid eyni vaxtda bu üç reseptoru aktivləşdirə bilər, sinergik təsir göstərir. GIP və GLP-1 reseptorlarını aktivləşdirərək, qlükozadan asılı insulin ifrazını gücləndirir, qanda qlükoza səviyyəsini daha effektiv şəkildə azaldır. GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi nəticəsində yaranan artan toxluq və gecikmiş mədə boşalması, GC reseptorlarının aktivləşdirilməsi ilə təşviq edilən lipoliz ilə birlikdə çəki idarə etməyə kömək edir. Bu çoxməqsədli fəaliyyət mexanizmi metabolik xəstəliklərlə əlaqəli müxtəlif patofizyoloji proseslərin daha əhatəli tənzimlənməsini təmin edir.
Metabolik Xəstəliklərdə Retatrutidin Fəaliyyət Mexanizmi
Metabolik xəstəliklər şəkərli diabet, piylənmə və alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi kimi ümumi şərtlər də daxil olmaqla, orqanizmdə metabolik proseslərin pozulması nəticəsində yaranan vəziyyətlər sinfidir. Retatrutid unikal üçlü agonist xüsusiyyətləri ilə bu metabolik xəstəliklərə təsir göstərir.
(1) Diabetdə Fəaliyyət Mexanizmi
Qlükoza tənzimlənməsi: Retatrutid GIP və GLP-1 reseptorlarını aktivləşdirir, qlükozadan asılı insulin ifrazını artırır. Qanda qlükoza səviyyəsi yüksəldikdə, mədəaltı vəzinin beta hüceyrələrini insulin ifraz etmək üçün daha effektiv şəkildə stimullaşdırır, qlükoza qəbulunu və istifadəsini təşviq edir və bununla da qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır. Qlükaqon ifrazını maneə törətməklə və qaraciyərdən qlükoza ifrazını azaltmaqla, qanda qlükoza səviyyəsini daha da sabitləşdirir. Tip 2 diabetli xəstələrin iştirak etdiyi klinik sınaqlarda Retatrutid müalicəsi həm aclıq, həm də yeməkdən sonra qanda qlükoza səviyyələrində əhəmiyyətli azalma ilə nəticələndi.
Pankreas beta hüceyrələrinin qorunması: GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi yalnız insulin ifrazını təşviq etmir, həm də pankreasın beta hüceyrələrinə qoruyucu və proliferativ təsir göstərir. Retatrutid buna GLP-1 reseptorunu davamlı olaraq aktivləşdirməklə, beta hüceyrələrinin apoptozunu ləngitməklə, onların sayını və funksiyasını artırmaqla, bununla da insulin ifraz etmə qabiliyyətini yaxşılaşdırmaqla və uzun müddət ərzində qanda qlükoza səviyyəsini sabit saxlamaqla nail ola bilər.
(2) Piylənmədə təsir mexanizmi
Enerji qəbulunun tənzimlənməsi: Retatrutid GLP-1 reseptorlarını aktivləşdirir, mədə boşalmasını ləngidir, qidanın mədədə saxlanma müddətini uzadır, toxluğu artırır və qida qəbulunu azaldır. Oreksinin sərbəst buraxılmasını maneə törətmək, iştahı daha da azaltmaq və bununla da enerji qəbulunu idarə etmək kimi iştaha bağlı nörotransmitterləri tənzimləmək üçün mərkəzi sinir sisteminə təsir göstərə bilər.
Artan enerji məsrəfləri: GC reseptorunun aktivləşdirilməsi lipolizi təşviq edir, enerji istehsalı üçün yağ turşularının sərbəst buraxılmasını və oksidləşməsini artırır. Yağ turşularının oksidləşməsi bədəni enerji ilə təmin edir, yağların yığılmasını azaldır və arıqlamağa kömək edir. GIP reseptorunun aktivləşdirilməsi enerji mübadiləsinin tənzimlənməsində də iştirak edir, enerji xərclərini artırır.
Şəkil 2 RETA müalicəsi bədən çəkisini və piylənməni azaldır, acqarına qan qlükozasını yaxşılaşdırır. a Bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişiklikləri bildirilir. b Epididimal ağ piy toxuması son nöqtədə çəkildi və ümumi bədən çəkisinə normallaşdırıldı. c Oruc qan qlükozası başlanğıcda və tədqiqat boyu son nöqtəyə qədər göstərilən vaxt nöqtələrində ölçüldü.
(3) Alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyində təsir mexanizmi
Təkmilləşdirilmiş qaraciyər lipid metabolizması: Retatrutid qaraciyərdə yağların parçalanmasını və β-oksidləşməsini təşviq edərək, qaraciyərdə piy yığılmasını azaldan QC reseptorunu aktivləşdirir. GIP və GLP-1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi qaraciyərdə lipid mübadiləsi ilə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləyə, yağ turşusu daşıyıcılarının və yağ turşusu oksidazlarının ifadəsini tənzimləyə bilər, bununla da yağ turşularının qəbulunu və oksidləşməsini təşviq edir və qaraciyərdə lipid mübadiləsini daha da yaxşılaşdırır.
Artırılmış insulin həssaslığı: qlükoza tənzimlənməsini yaxşılaşdırmaq və insulin ifrazını artırmaqla yanaşı, Retatrutid GLP-1 reseptorlarını aktivləşdirməklə qaraciyər insulinə həssaslığını artıra bilər. Artırılmış insulin həssaslığı qaraciyərin insulinə reaksiyasını gücləndirir, qaraciyərdə qlükoza ifrazını daha yaxşı inhibə edir, de novo yağ turşusu sintezini azaldır və bununla da qaraciyər yağlanmasının qarşısını alır.
Metabolik Xəstəliklərdə Retatrutidin Tətbiqləri və Təsirləri
(1) Diabetdə tətbiqlər
Lisemik Nəzarət Effektləri: Retatrutid 2 tip diabetli xəstələrdə əhəmiyyətli glisemik nəzarət effektləri nümayiş etdirir. Məlumatlara görə, Retatrutid ilə müalicə olunan xəstələr hemoglobin A1c (HbA1c) səviyyələrində əhəmiyyətli bir azalma nümayiş etdirdilər. 2-ci tip diabetli 353 xəstənin iştirak etdiyi randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqda Retatrutid ilə müalicə qrupunda HbA1c səviyyələri ilkin göstəricidən 1,64% azaldı, plasebo qrupunda isə əhəmiyyətli dəyişiklik olmadı.
Digər Dərmanlarla Müqayisə: Metformin və ya GLP-1 reseptor agonistləri kimi ənənəvi antidiyabetik preparatlarla müqayisədə Retatrutid qanda qlükoza nəzarətində üstün təsir göstərir.
(2) Piylənmədə tətbiq
Arıqlama təsirləri: Retatrutid piylənmənin müalicəsində əhəmiyyətli effektivlik nümayiş etdirir. Yetkin obez xəstələri hədəf alan klinik sınaqlarda Retatrutidin müxtəlif dozaları ilə 48 həftəlik müalicədən sonra əhəmiyyətli çəki itkisi müşahidə edilmişdir. Bir sınaqda, 12 mq Retatrutid dozası ilə müalicə olunan xəstələrdə 48 həftədən sonra orta çəki itkisi 24,2%, plasebo qrupunda isə yalnız 2,1% olmuşdur. Bundan əlavə, yüksək dozalı qrupda iştirak edənlərin 83%-i 15% və ya daha çox çəki itkisinə nail olub, bu da plasebo qrupundakı 2%-i üstələyir.
Uzunmüddətli təsirlər: Retatrutid müalicə müddəti ərzində arıqlama təsirini yaxşı saxlayır. Bu, uzun müddətli istifadənin sabit çəki saxlamağa kömək edə biləcəyini və piylənmənin uzunmüddətli idarə edilməsi üçün faydalı olan çəkinin bərpasının qarşısını aldığını göstərir.
(3) Alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyində tətbiq
Qaraciyər yağının azalması: Metabolik disfunksiya ilə əlaqəli qaraciyər yağlanması olan və qaraciyər yağının ≥10%-dən çox olduğu xəstələrdə Retatrutid müalicəsi qaraciyər yağının əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə nəticələndi. Randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan sınaqda, 24-cü həftədə qaraciyər yağının tərkibi 8 mq və 12 mq doza qruplarında ilkin göstəricidən müvafiq olaraq 81,4% və 82,4% azaldı, plasebo qrupu isə yalnız 0,3% artdı.
Üçlü agonistin üstünlükləri və potensialı
Retatrutid GIP, GLP-1 və GC reseptorlarını eyni vaxtda aktivləşdirməklə metabolik xəstəliklərin çoxsaylı patofizyoloji yollarını hərtərəfli tənzimləyir. Qan qlükozasına nəzarətdən, çəkinin idarə olunmasından tutmuş, qaraciyərdə lipid mübadiləsinin təkmilləşdirilməsinə qədər, bu çoxməqsədli fəaliyyət mexanizmi nəzəri olaraq metabolik xəstəliklərin kompleks etiologiyasını həll etmək potensialını nümayiş etdirərək, tək hədəfli dərmanlarla müqayisədə metabolik pozğunluqların daha əhatəli korreksiyasını təklif edir. Mövcud klinik sınaq məlumatları göstərir ki, Retatrutid diabet, piylənmə və alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi kimi metabolik xəstəliklərin müalicəsində əhəmiyyətli təsirlərə nail olmuşdur.
Nəticə
Roman üçlü agonist kimi, Retatrutid metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün vəd edir.
Mənbələr
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Metabolik Xəstəliklər üçün Poli-Aqonist Farmakoterapiya: Ümidlər və Yeni Çağırışlar[J]. Narkotiklər, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Obezitenin müalicəsi üçün yeni üçlü agonist agent olan retatrutid tədqiqat dərmanının nəzərdən keçirilməsi [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Retatrutidin Çəki azaltmaq üçün effektivliyi və böyüklər arasında onun kardiometabolik təsirləri: Sistematik baxış və meta-analiz [J]. Endokrin Cəmiyyətinin Jurnalı, 2024,8(Əlavə_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Piylənmə üçün Üç Hormon-Reseptor Aqonist Retatrutid - Faza 2 Sınaq [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. GLP-1, GIP və qlükaqon reseptor agonisti olan retatrutid (LY3437943) diabet və piylənmənin müalicəsində irəliyə doğru addımdırmı?[J]. Araşdırma Dərmanları üzrə Ekspert Rəyi, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Məhsul yalnız tədqiqat üçün istifadə edilə bilər:
