Cocer Peptides 
pirms 18 dienām
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Trīskāršo agonistu pārskats
Pēdējos gados, padziļinot pētījumus par vielmaiņas slimību patoģenēzi, daudzu mērķu agonistu zāļu izstrāde, kas vērsta uz vairākiem hormonu receptoriem, ir kļuvusi par karstu tēmu. Retatrutid ir jauns no glikozes atkarīgā insulinotropā polipeptīda (GIP), glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un glikagona (GC) receptoru trīskāršs agonists.
(1) Hormonu receptoru funkciju fizioloģiskais pamats
GIP receptors: GIP ir zarnu insulīnu izdalošs hormons, ko izdala tievās zarnas K šūnas, kas ātri izdalās pēc ēšanas. Saistoties ar GIP receptoru, GIP stimulē insulīna sekrēciju, un šī stimulējošā iedarbība ir atkarīga no glikozes, kas nozīmē, ka, paaugstinoties glikozes līmenim asinīs, GIP pastiprina insulīna sekrēcijas efektu, palīdzot uzturēt stabilu glikozes līmeni asinīs. Turklāt GIP piedalās lipīdu metabolisma regulēšanā, ietekmējot adipocītu diferenciāciju un lipīdu uzkrāšanos.
1. attēls. RETA vai SEMA ārstēšana samazina ķermeņa svaru un uzlabo glikozes līmeni asinīs tukšā dūšā.a Tiek ziņots par ķermeņa svara procentuālām izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli. b, epididimālo balto taukaudu svars tika kvantificēts beigu punktā. c Glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā tika kvantitatīvi noteikts sākumā un visa pētījuma laikā norādītajos laika punktos līdz beigu punktam. d Tiek ziņots par audzēja transplantāciju vai 'audzēja pārņemšanu'.
GLP-1 receptors: GLP-1 izdala zarnu L šūnas, un tam ir arī no glikozes atkarīga insulinotropiska iedarbība, uzlabojot insulīna sintēzi un izdalīšanos, kavējot glikagona sekrēciju un samazinot glikozes izdalīšanos aknās. GLP-1 arī aizkavē kuņģa iztukšošanos, palielina sāta sajūtu un tādējādi samazina ēdiena uzņemšanu. Tam ir aizsargājoša un proliferatīva iedarbība uz aizkuņģa dziedzera beta šūnām, palīdzot uzturēt aizkuņģa dziedzera darbību.
3. GC receptors:
Pēc saistīšanās ar GC receptoriem glikagons galvenokārt iedarbojas uz aknām, veicinot glikogenolīzi un glikoneoģenēzi, tādējādi paaugstinot glikozes līmeni asinīs. Lipīdu metabolismā tas veicina lipolīzi, palielinot taukskābju izdalīšanos un oksidēšanos enerģijas iegūšanai. Normālos fizioloģiskos apstākļos glikagona sekrēcija tiek kavēta, kad glikozes līmenis asinīs paaugstinās, lai uzturētu glikozes līdzsvaru.
(2) Trīskāršās agonista darbības priekšrocības
Kā trīskāršs agonists Retatrutid var vienlaicīgi aktivizēt šos trīs receptorus, radot sinerģisku efektu. Aktivizējot GIP un GLP-1 receptorus, tas uzlabo no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju, efektīvāk pazeminot glikozes līmeni asinīs. Paaugstināta sāta sajūta un aizkavēta kuņģa iztukšošanās, ko izraisa GLP-1 receptoru aktivācija, kā arī lipolīze, ko veicina GC receptoru aktivācija, kopīgi veicina svara pārvaldību. Šis daudzmērķīgais darbības mehānisms nodrošina vispusīgāku dažādu ar vielmaiņas slimībām saistītu patofizioloģisko procesu regulēšanu.
Retatrutīda darbības mehānisms vielmaiņas slimību gadījumā
Vielmaiņas slimības ir stāvokļu klase, ko izraisa vielmaiņas procesu traucējumi organismā, tostarp tādi izplatīti stāvokļi kā diabēts, aptaukošanās un bezalkoholiska taukainu aknu slimība. Retatrutid iedarbojas uz šīm vielmaiņas slimībām, izmantojot tās unikālas trīskāršās agonista īpašības.
(1) Darbības mehānisms diabēta gadījumā
Glikozes regulēšana: Retatrutid aktivizē GIP un GLP-1 receptorus, uzlabojot no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju. Kad glikozes līmenis asinīs paaugstinās, tas efektīvāk stimulē aizkuņģa dziedzera beta šūnas izdalīt insulīnu, veicinot glikozes uzņemšanu un izmantošanu, tādējādi pazeminot glikozes līmeni asinīs. Inhibējot glikagona sekrēciju un samazinot glikozes izdalīšanos aknās, tas vēl vairāk stabilizē glikozes līmeni asinīs. Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, Retatrutid terapija izraisīja ievērojamu glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.
Aizkuņģa dziedzera beta šūnu aizsardzība: GLP-1 receptoru aktivizēšana ne tikai veicina insulīna sekrēciju, bet arī aizsargā un proliferē aizkuņģa dziedzera beta šūnas. Retatrutid to var panākt, nepārtraukti aktivizējot GLP-1 receptorus, palēninot beta šūnu apoptozi, palielinot to skaitu un funkcijas, tādējādi uzlabojot insulīna sekrēcijas spēju un saglabājot stabilu glikozes līmeni asinīs ilgtermiņā.
(2) Darbības mehānisms aptaukošanās gadījumā
Enerģijas uzņemšanas regulēšana: Retatrutid aktivizē GLP-1 receptorus, aizkavējot kuņģa iztukšošanos, pagarinot pārtikas aiztures laiku kuņģī, palielinot sāta sajūtu un samazinot uzņemto pārtiku. Tas var iedarboties uz centrālo nervu sistēmu, regulējot ar apetīti saistītus neirotransmiterus, piemēram, kavējot oreksīna izdalīšanos, vēl vairāk samazinot apetīti un tādējādi kontrolējot enerģijas uzņemšanu.
Palielināti enerģijas izdevumi: GC receptoru aktivizēšana veicina lipolīzi, palielinot taukskābju izdalīšanos un oksidēšanos enerģijas ražošanai. Taukskābju oksidēšana nodrošina ķermenim enerģiju, samazina tauku uzglabāšanu un palīdz zaudēt svaru. GIP receptoru aktivizēšana piedalās arī enerģijas metabolisma regulēšanā, palielinot enerģijas patēriņu.
2. attēls RETA ārstēšana samazina ķermeņa svaru un aptaukošanos, uzlabo glikozes līmeni tukšā dūšā. a Tiek ziņots par ķermeņa svara procentuālām izmaiņām salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. b Epididimālie baltie taukaudi tika nosvērti beigu punktā un normalizēti līdz kopējam ķermeņa svaram. c Glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā tika kvantitatīvi noteikts sākumā un visa pētījuma laikā norādītajos laika punktos līdz beigu punktam.
(3) Darbības mehānisms bezalkoholisko taukaino aknu slimību gadījumā
Uzlabots aknu lipīdu metabolisms: Retatrutid aktivizē GC receptorus, veicinot tauku sadalīšanos un β-oksidāciju aknās, tādējādi samazinot tauku uzkrāšanos aknās. GIP un GLP-1 receptoru aktivizēšana var regulēt gēnu ekspresiju, kas saistīti ar lipīdu metabolismu aknās, paaugstinot taukskābju transportētāju un taukskābju oksidāžu ekspresiju, tādējādi veicinot taukskābju uzņemšanu un oksidāciju un vēl vairāk uzlabojot aknu lipīdu metabolismu.
Uzlabota jutība pret insulīnu: uzlabojot glikozes regulēšanu un palielinot insulīna sekrēciju, Retatrutid var uzlabot aknu jutību pret insulīnu, aktivizējot GLP-1 receptorus. Paaugstināta jutība pret insulīnu uzlabo aknu reakciju uz insulīnu, labāk kavējot glikozes izdalīšanos aknās, samazinot de novo taukskābju sintēzi un tādējādi mazinot aknu steatozi.
Retatrutīda pielietojums un ietekme vielmaiņas slimībās
(1) Lietojumprogrammas diabēta ārstēšanai
Likēmijas kontroles efekti: Retatrutid demonstrē nozīmīgu glikēmijas kontroles efektu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Saskaņā ar datiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar Retatrutid, ievērojami samazinājās hemoglobīna A1c (HbA1c) līmenis. Randomizētā kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 353 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, HbA1c līmenis Retatrutid terapijas grupā samazinājās par 1,64% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, savukārt placebo grupā nebija būtisku izmaiņu.
Salīdzinājums ar citām zālēm: Salīdzinot ar tradicionālajiem pretdiabēta līdzekļiem, piemēram, metformīnu vai GLP-1 receptoru agonistiem, Retatrutid demonstrē izcilu glikozes līmeņa asinīs kontroles efektu.
(2) Pielietojums aptaukošanās gadījumā
Svara zaudēšanas ietekme: Retatrutid demonstrē ievērojamu efektivitāti aptaukošanās ārstēšanā. Klīniskajos pētījumos, kuru mērķauditorija bija pieauguši pacienti ar aptaukošanos, pēc 48 nedēļu ilgas ārstēšanas ar dažādām Retatrutid devām tika novērots ievērojams svara zudums. Vienā pētījumā pacienti, kas tika ārstēti ar 12 mg Retatrutid devu, pēc 48 nedēļām piedzīvoja vidējo svara zudumu par 24,2%, salīdzinot ar tikai 2,1% placebo grupā. Turklāt 83% dalībnieku lielas devas grupā panāca svara zudumu par 15% vai vairāk, ievērojami pārsniedzot 2% rādītāju placebo grupā.
Ilgtermiņa iedarbība: Retatrutid labi saglabā svara zaudēšanas efektu visā ārstēšanas periodā. Tas liek domāt, ka ilgstoša lietošana var palīdzēt uzturēt stabilu svaru un novērst svara atjaunošanos, kas ir izdevīgi ilgstošai aptaukošanās ārstēšanai.
(3) Pielietojums bezalkoholisko taukaino aknu slimību gadījumā
Aknu tauku samazināšana: pacientiem ar vielmaiņas disfunkciju saistītu taukainu aknu slimību un aknu tauku saturu ≥10%, Ārstēšana ar Retatrutid izraisīja ievērojamu aknu tauku satura samazināšanos. Randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā 24. nedēļā aknu tauku saturs samazinājās par 81,4% un 82,4% salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni attiecīgi 8 mg un 12 mg devu grupās, bet placebo grupā palielinājās tikai par 0,3%.
Trīskāršā agonista priekšrocības un potenciāls
Retatrutid vispusīgi regulē vairākus vielmaiņas slimību patofizioloģiskos ceļus, vienlaikus aktivizējot GIP, GLP-1 un GC receptorus. Sākot ar glikozes līmeņa kontroli asinīs, svara regulēšanu un beidzot ar uzlabotu aknu lipīdu metabolismu, šis vairāku mērķu darbības mehānisms teorētiski piedāvā visaptverošāku vielmaiņas traucējumu korekciju salīdzinājumā ar viena mērķa zālēm, parādot potenciālu risināt vielmaiņas slimību sarežģīto etioloģiju. Esošie klīnisko pētījumu dati liecina, ka Retatrutid ir sasniegusi nozīmīgus rezultātus tādu vielmaiņas slimību ārstēšanā kā diabēts, aptaukošanās un bezalkoholiska taukainu aknu slimība.
Secinājums
Kā jaunam trīskāršam agonistam Retatrutid ir daudzsološs vielmaiņas slimību ārstēšanā.
Avoti
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-agonist farmakoterapijas vielmaiņas slimībām: cerības un jauni izaicinājumi [J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Pārskats par pētāmo zāļu retatrutīdu, jaunu trīskāršu agonistu līdzekli aptaukošanās ārstēšanai [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD u.c. 7792 Retatrutid efektivitāte svara samazināšanai un tā kardiometaboliskā ietekme pieaugušajiem: sistemātisks pārskats un metaanalīze [J]. Endokrīnās sistēmas biedrības žurnāls, 2024,8(Papildinājums_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP u.c. Trīskāršo hormonu receptoru agonistu Retatrutid aptaukošanās ārstēšanai — 2. fāzes izmēģinājums[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrel S A. Vai retatrutīds (LY3437943), GLP-1, GIP un glikagona receptoru agonists, ir solis uz priekšu diabēta un aptaukošanās ārstēšanā?[J]. Ekspertu atzinums par izmeklēšanas narkotikām, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
