Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Uz mitohondrijiem orientētais peptīds SS-31, pazīstams arī kā elamipretīds, ir mazmolekulārs peptīds ar specifisku mitohondriju mērķa funkcionalitāti. Pēdējos gados, padziļinoties novecošanas mehānismu pētījumiem, mitohondriju disfunkcijas kritiskā loma novecošanas procesā ir kļuvusi arvien skaidrāka. SS-31 ar savām unikālajām mitohondriju mērķēšanas īpašībām un spēju regulēt mitohondriju darbību ir daudzsološs pretnovecošanās lietojumos.
1. attēls. Elpošanai un membrānas potenciālajai reakcijai uz ADP stimulāciju izolētos muskuļu mitohondrijos ir nepieciešama papildu citohroma c un heksokināzes skava. ADP/ATP transporta ceļš un ELAM saistīšanās ar ATP sintāzi un ANT.
I. Pārskats par attiecībām starp mitohondrijiem un novecošanu
Mitohondriji kā šūnas spēkstacija ir atbildīgi par lielākās daļas ATP sintezēšanu šūnā, kā arī ir iesaistīti dažādos vielmaiņas regulēšanas un signālu pārraides procesos. Pieaugot vecumam, mitohondriju funkcija pakāpeniski pasliktinās, kas ir viens no galvenajiem novecošanas marķieriem. Mitohondriju disfunkcija izpaužas dažādos veidos, tostarp mutāciju uzkrāšanās mitohondriju DNS (mtDNS), samazināta mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksu aktivitāte, kas izraisa nepietiekamu enerģijas ražošanu; palielināta mitohondriju reaktīvo skābekļa sugu (ROS) ražošana, izraisot oksidatīvā stresa bojājumus, kas vēl vairāk izjauc intracelulārās biomolekulas, piemēram, olbaltumvielas, lipīdus un nukleīnskābes, paātrinot šūnu novecošanos un nāvi. Patoloģiska mitohondriju funkcija arī izjauc intracelulāro kalcija homeostāzi, traucējot normālām šūnu fizioloģiskām funkcijām. Šīs izmaiņas mijiedarbojas viena ar otru, veidojot apburto loku, kas kopīgi virza novecošanās procesu.
II. SS-31 darbības mehānisms
Mitohondriju enerģijas metabolisma uzlabošana
ADP jutības uzlabošana: novecošanas laikā mitohondriju jutība pret ADP samazinās, pasliktinot ATP sintēzes efektivitāti. Pētījumi liecina, ka SS-31 var tieši saistīties ar mitohondriju ADP transportētāju ANT, palielinot ANT ADP uzņemšanu, tādējādi uzlabojot mitohondriju jutību pret ADP. Novecojušos muskuļu mitohondrijos ārstēšana ar SS-31 palielināja ADP uzņemšanu caur ANT, tādējādi uzlabojot mitohondriju elpošanu ar ADP stimulāciju, palielinot ATP ražošanu un uzlabojot enerģijas metabolismu novecojušos muskuļu mitohondrijos.
Mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksu regulēšana: Mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksi ir mitohondriju enerģijas ražošanas galvenie komponenti. Novecošanas laikā elpošanas ķēžu kompleksu aktivitāte bieži samazinās. SS-31 var uzturēt vai uzlabot elpošanas ķēdes kompleksu aktivitāti, stabilizējot to strukturālo integritāti vai regulējot saistīto proteīnu ekspresiju. Iepriekšējie pētījumi ir novērojuši, ka ar novecošanu saistītos mitohondriju disfunkcijas modeļos pēc ārstēšanas ar SS-31 tiek atjaunota elpošanas ķēdes kompleksu aktivitāte, kas liecina par tā pozitīvo regulējošo ietekmi uz mitohondriju elpošanas ķēdi.
2. attēls. Ārstēšana ar SS-31 maina sirds novecošanās fenotipus
Oksidatīvā stresa bojājumu samazināšana
ROS ražošanas samazināšana: Mitohondriji ir viens no primārajiem ROS avotiem šūnās, un novecošanās laikā mitohondrijās palielinās ROS ražošana. SS-31 var samazināt ROS ražošanu, izmantojot vairākus ceļus. Tas uzlabo mitohondriju enerģijas metabolismu, padarot mitohondriju elektronu transportēšanas ķēdi efektīvāku un samazinot elektronu noplūdi, tādējādi samazinot ROS veidošanos. SS-31 var tieši iedarboties uz mitohondriju membrānu, mainot tās fizikālās īpašības, samazinot oksidatīvo bojājumu vietas uz membrānas un kavējot ROS veidošanos. Sirds šūnās no vecām pelēm ārstēšana ar SS-31 ievērojami samazināja mitohondriju ROS līmeni, norādot uz tā efektivitāti ROS ražošanas samazināšanā.
Antioksidantu enzīmu sistēmas regulēšana: Šūnas satur antioksidantu enzīmu sistēmu, tostarp superoksīda dismutāzi (SOD), katalāzi (CAT) un glutationa peroksidāzi (GSH-Px), kas ir atbildīgas par ROS izvadīšanu. Pētījumi liecina, ka SS-31 var uzlabot šūnu antioksidantu aizsardzības spējas, regulējot šo antioksidantu enzīmu ekspresiju vai aktivitāti. Dažos šūnu modeļos apstrāde ar SS-31 izraisīja ievērojamu SOD un GSH-Px aktivitātes pieaugumu, palīdzot savlaicīgi izvadīt lieko ROS šūnās un mazinot oksidatīvā stresa izraisītos bojājumus.
Mitohondriju membrānas stabilitātes uzturēšana
Saistīšanās ar mitohondriju membrānas fosfolipīdiem: SS-31 ir unikāla struktūra, kas ļauj tai galvenokārt saistīties ar mitohondriju membrānas reģioniem, kas bagāti ar fosfatidilserīnu. Fosfatidilserīns ir mitohondriju membrānai raksturīgs fosfolipīds, un tam ir izšķiroša nozīme mitohondriju membrānas strukturālās un funkcionālās integritātes saglabāšanā. Novecošanas laikā fosfatidilserīns ir jutīgs pret oksidatīviem bojājumiem, kas izraisa mitohondriju membrānas struktūras un funkcijas novirzes. Pēc saistīšanās ar fosfatidilserīnu SS-31 var aizsargāt fosfatidilserīnu no oksidēšanās, vienlaikus stabilizējot mitohondriju membrānas struktūru, novēršot mitohondriju membrānas potenciāla samazināšanos un mitohondriju caurlaidības pārejas poru (mPTP) atvēršanos. In vitro eksperimenti ir parādījuši, ka SS-31 efektīvi kavē oksidatīvā stresa izraisītu mitohondriju membrānas potenciāla samazināšanos un mPTP atvēršanos, tādējādi saglabājot mitohondriju membrānas stabilitāti.
Ar membrānu saistīto proteīnu regulēšana: Mitohondriju membrāna satur dažādas olbaltumvielas, kas iesaistītas mitohondriju materiāla transportēšanā, enerģijas metabolismā un signālu pārraides procesos. SS-31 var netieši ietekmēt mitohondriju membrānas stabilitāti, regulējot šo ar membrānu saistīto proteīnu aktivitāti vai ekspresiju. Tas var regulēt no sprieguma atkarīgo anjonu kanālu (VDAC) darbību, kas ir svarīgi kanāla proteīni uz ārējās mitohondriju membrānas un kuriem ir galvenā loma materiālu apmaiņas un signālu pārraides uzturēšanā starp mitohondrijiem un citoplazmu. SS-31 VDAC regulēšana palīdz uzturēt normālu mitohondriju membrānas darbību un stabilitāti.
III. SS-31 specifiskā iedarbība pret novecošanos
Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu
Sirds funkcijas uzlabošana: sirds ir orgāns ar augstu enerģijas pieprasījumu, un mitohondriju funkcija ir būtiska sirds darbībai. Vecākām pelēm sirdī bieži ir ar vecumu saistītas problēmas, piemēram, diastoliskā disfunkcija. Zinātnieki ir atklājuši, ka pēc 8 nedēļu ilgas ārstēšanas ar SS-31 vecuma peļu sirds diastoliskā funkcija ir ievērojami uzlabojusies. Šo uzlabojumu papildināja mitohondriju protonu noplūdes normalizēšanās miokarda šūnās, samazināts mitohondriju ROS līmenis, samazināts sirds proteīnu oksidācijas līmenis un olbaltumvielu tiola redoksstāvokļa maiņa uz samazinātu stāvokli. SS-31 arī palielināja cMyBP-C Ser282 fosforilācijas līmeni miokarda šūnās, kas ir cieši saistīts ar uzlabotu sirds diastolisko funkciju.
3. attēls Mācīšanās traucējumi novecojošām pelēm, ko izraisīja miega trūkums, tika novērsti ar SS31.
Asinsvadu aizsardzība: novecošanas laikā tiek traucēta endotēlija šūnu darbība, samazinās asinsvadu elastība un biežāk attīstās sirds un asinsvadu slimības. Hipertensijas izraisītā mikroasiņošanas modelī vecu peļu smadzenēs apstrādei ar SS-31 ir nozīmīga asinsvadu aizsargājoša iedarbība. Tas samazina mitohondriju brīvo radikāļu veidošanos, ko izraisa hipertensija, mazina oksidatīvā stresa bojājumus asinsvadu sieniņās, tādējādi ievērojami aizkavējot mikroasiņošanas rašanos un samazinot tās sastopamību. Tāpēc SS-31 ir svarīga loma normālas asinsvadu struktūras un darbības uzturēšanā un ar vecumu saistītu asinsvadu slimību profilaksē.
Ietekme uz nervu sistēmu
Kognitīvās disfunkcijas mazināšana: pieaugot vecumam, nervu sistēmas funkcija pakāpeniski pasliktinās, un kognitīvās disfunkcijas, piemēram, atmiņas traucējumi un samazinātas mācīšanās spējas, kļūst arvien pamanāmākas. Mitohondriju disfunkcijai ir izšķiroša nozīme neirodeģeneratīvo slimību un kognitīvās disfunkcijas rašanās un progresēšanā. Izoflurāna izraisītas kognitīvās disfunkcijas modelī vecām pelēm SS-31 var mainīt mitohondriju disfunkciju, glābt izoflurāna izraisītu kognitīvo deficītu. SS-31 veicina BDNF signālu regulēšanu, maina ar sinaptisko plastiskumu saistīto proteīnu, piemēram, sinaptofizīna, PSD-95 un p-CREB, pazemināto regulēšanu un paaugstina NR2A, NR2B, CaMKIIα un CaMKIIβ regulēšanu, tādējādi uzlabojot sinaptisko plastiskumu un aizsargājot kognitīvo funkciju.
Miega trūkuma negatīvās ietekmes mazināšana: Miega trūkums ir izplatīts stresa faktors, un tā negatīvā ietekme uz nervu sistēmu kļūst arvien izteiktāka ar vecumu, izraisot kognitīvās disfunkcijas un paaugstinātu neirodeģeneratīvo slimību risku. 20 mēnešus vecām pelēm SS-31 (3 mg/kg) katru dienu 4 dienas pēc kārtas ievadīja subkutānas injekcijas veidā, pēdējās divās dienās 4 stundas ilga miega trūkums. Rezultāti parādīja, ka ar SS-31 ārstētām pelēm, kurām nebija miega, nebija būtisku mācīšanās spēju traucējumu, ar atjaunotiem smadzeņu mitohondriju ATP līmeņiem un sinaptisko plastiskumu regulējošiem proteīniem, kā arī samazinātu reaktīvo skābekļa sugu (ROS) un iekaisuma citokīnu līmeni hipokampā. Tas liek domāt, ka SS-31 var būt potenciāls terapeitiskais ieguvums, mazinot īslaicīgas miega trūkuma nelabvēlīgo neiroloģisko ietekmi vecām pelēm.
Ietekme uz nieru sistēmu: Vecāku peļu nierēs glomeruloskleroze ir saistīta ar mitohondriju bojājumiem glomerulārās epitēlija šūnās. Pēc 8 nedēļu ilgas ārstēšanas ar SS-31 26 mēnešus vecām pelēm SS-31 uzlaboja ar vecumu saistītu mitohondriju morfoloģiju un mazināja glomerulosklerozi. Konkrēti, tas samazināja novecošanās marķieru (p16, ar novecošanos saistītā β-Gal) ekspresiju, palielināja apikālo epitēlija šūnu blīvumu un samazināja parietālo epitēlija šūnu aktivācijas marķieru ekspresiju (kolagēns IV, pERK1/2 un α-gludo muskuļu aktīns). Lai gan SS-31 neietekmēja podocītu blīvumu, tas samazināja podocītu bojājumu marķierus (desmīns), uzlaboja citoskeleta integritāti (sinaptofizīns), un tam bija pievienots augstāks glomerulāro endotēlija šūnu blīvums (CD31). Tas liecina, ka īslaicīgai SS-31 ārstēšanai ir arī aizsargājoša iedarbība uz glomerulārajiem mitohondrijiem un uzlabojas glomerulu struktūra.
Ietekme šūnu līmenī
Šūnu novecošanas aizkavēšana: šūnu eksperimentos H2O2 tika izmantots, lai HEK293T šūnās izraisītu stresa izraisītu novecošanās modeli, kam sekoja iejaukšanās ar SS-31. Rezultāti parādīja, ka SA-β-gal pozitīvais rādītājs bija ievērojami samazināts SS-31 grupā, kas liecina par šūnu novecošanās līmeņa samazināšanos. Turklāt intracelulārā ROS fluorescences intensitāte samazinājās, mitohondriju membrānas potenciāls palielinājās un ATP līmenis paaugstinājās SS-31 grupā. Olbaltumvielu imūnblotēšanas analīze atklāja, ka P53, P21 un acetil-p53 proteīnu ekspresijas līmeņi bija augstāki modeļa grupā, salīdzinot ar kontroles grupu, savukārt SS-31 grupā bija samazinājums salīdzinājumā ar modeļa grupu. Un otrādi, Sirt1 proteīna ekspresijas līmenis bija zemāks modeļa grupā, salīdzinot ar kontroles grupu, savukārt SS-31 grupa uzrādīja pieaugumu salīdzinājumā ar modeļa grupu. Tādējādi var secināt, ka SS-31 var aizkavēt HEK293T šūnu novecošanos, uzlabojot mitohondriju funkciju un regulējot ar novecošanos saistīto proteīnu ekspresiju šūnās.
Aizsardzība pret oksidatīvā stresa izraisītiem šūnu bojājumiem: ARPE-19 šūnu H2O2 izraisītā oksidatīvā stresa bojājumu modelī apstrāde ar SS-31 ievērojami palielināja šūnu izdzīvošanas līmeni, samazināja intracelulāro ROS līmeni, samazināja šūnu īpatsvaru ar samazinātu mitohondriju membrānas potenciālu, ievērojami samazināja PI, ievērojami paaugstinot šūnu nāves līmeni un pozitivitāti. RIP3 proteīna ekspresija. Šie rezultāti liecina, ka SS-31 ir nozīmīga aizsargājoša iedarbība pret H2O2 izraisītiem oksidatīvā stresa bojājumiem ARPE-19 šūnās, kas var palīdzēt novērst ar vecumu saistītus bojājumus.
Secinājums
Uz mitohondrijiem orientētais peptīds SS-31 palīdz novērst novecošanos. Sākot ar daudzpusīgajiem mitohondriju funkcijas regulējošajiem mehānismiem un beidzot ar ievērojamo pretnovecošanās iedarbību dažādos sistēmiskos un šūnu līmeņos, tas demonstrē potenciālu kā svarīgu pretnovecošanās stratēģiju.
Avoti
[1] Patai R, Patel K, Csik B u.c. Novecošana, mitohondriju disfunkcija un smadzeņu mikrohemorāģijas: SS-31 (elamipretīda) preklīniskais novērtējums un augstas caurlaidības mašīnmācības vadīta attēlveidošanas cauruļvada izstrāde smadzeņu un asinsvadu aizsardzības terapeitiskai skrīningam [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Faraons G, Kamats V, Kannans S u.c. Uz mitohondrijiem orientētais peptīds elamipretīds (SS-31) uzlabo ADP jutību novecojušos mitohondrijos, palielinot uzņemšanu caur adenīna nukleotīdu translokatoru (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M u.c. Mitohondriju funkcijas vēlīnā atjaunošana maina sirds disfunkciju vecām pelēm [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges, W C. Īstermiņa miega trūkuma nelabvēlīgo neiroloģisko ietekmi novecojošām pelēm novērš SS31 peptīds[J]. Pulksteņi un miegs, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG u.c. Uz mitohondrijiem orientētais peptīds SS-31 uzlabo glomerulāro arhitektūru progresējošā vecumā [J]. Kidney International, 2017, 91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H u.c. BDNF ceļš ir iesaistīts SS-31 aizsargājošā iedarbībā uz izoflurāna izraisītu kognitīvo deficītu novecojošām pelēm [J]. Uzvedības smadzeņu izpēte, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
