Ji hêla Cocer Peptides ve 
1 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
Peptîda SS-31-a hedefkirî ya mîtokondrî, ku wekî elamipretide jî tê zanîn, peptîdek molekulek piçûk e ku xwedan fonksiyona mîtokondrî-armanca taybetî ye. Di salên dawî de, her ku lêkolînên li ser mekanîzmayên pîrbûnê kûr bûne, rola krîtîk a bêxebatiya mîtokondrî di pêvajoya pîrbûnê de her ku diçe diyar dibe. SS-31, bi taybetmendiyên xweya armanckirina mîtokondrî ya bêhempa û jêhatîbûna xweya birêkûpêkkirina fonksiyona mîtokondrîal, ji bo serîlêdanên dijî-pîrbûnê soz digire.
Figure 1 Nefeskirin û bersiva potansiyela membranê ya li ser stimulasyona ADP-ê di mîtokondrîya masûlkeya veqetandî de pêdivî bi sîtokroma c û klama hexokinase ya pêvek heye. Rêya veguhastina ADP / ATP û girêdana ELAM bi ATP Synthase û ANT re.
I. Serpêhatiya Têkiliya Di Navbera Mitochondria û Pîrbûnê de
Mîtokondrî, wekî hêza hucreyê, berpirsiyarê sentezkirina piraniya ATP-ê di nav hucreyê de ye û di heman demê de di rêziknameya metabolîk û pêvajoyên veguheztina sînyalê de cih digire. Her ku temen zêde dibe, fonksiyona mitochondrial hêdî hêdî kêm dibe, ku yek ji nîşanên sereke yên pîrbûnê ye. Kêmasiya mîtokondrî bi gelek awayan diyar dibe, di nav de kombûna mutasyonên di DNAya mîtokondrî de (mtDNA), kêmkirina çalakiya kompleksên zincîra nefesê ya mîtokondrî, ku dibe sedema hilberîna enerjiyê ya ne bes; zêdekirina hilberîna cureyên oksîjena reaktîf (ROS) ji hêla mîtokondrîyan ve, dibe sedema zirara stresa oksîjenê, ku bêtir biomolekulên hundurîn ên wekî proteîn, lîpîd, û asîdên nukleîdî dişewitîne, pîrbûn û mirina şaneyê zûtir dike. Fonksiyona mîtokondrî ya nenormal di heman demê de homeostaza kalsiyûmê ya hundurîn jî têk dide, bi fonksiyonên fîzyolojîkî yên hucreyî yên normal re asteng dike. Van guhertinan bi hevûdu re têkilî daynin, çerxek xirab ava dikin ku bi hev re pêvajoya pîrbûnê dimeşîne.
II. Mekanîzmaya Çalakiya SS-31
Başkirina Metabolîzma Enerjiya Mîtokondrî
Zêdekirina Hesasiyeta ADP: Di dema pîrbûnê de, hestiyariya mîtokondrî ya ji ADP re kêm dibe, bandoriya senteza ATP xera dike. Lêkolîn destnîşan dikin ku SS-31 dikare rasterast bi ANT veguhezkarê ADP-ya mitochondrial ve girêbide, girtina ANT-ê ya ADP zêde dike, bi vî rengî hestiyariya mitokondrî ya bi ADP re zêde dike. Di mitochondriya masûlkeya pîr de, dermankirina SS-31 girtina ADP-ê bi ANT-ê ve zêde kir, bi vî rengî nefesa mîtokondrîal di bin stimulasyona ADP de zêde dike, hilberîna ATP zêde dike, û metabolîzma enerjiyê di mîtokondrîya masûlkeya pîr de çêtir dike.
Rêzkirina kompleksên zincîra nefesê yên mîtokondrîal: Kompleksên zincîra nefesê yên mîtokondrî pêkhateyên sereke yên hilberîna enerjiya mîtokondrî ne. Di dema pîrbûnê de, çalakiya kompleksên zincîra respirasyonê pir caran kêm dibe. SS-31 dibe ku çalakiya kompleksên zincîra respirasyonê bi îstîqrara yekbûna wan a strukturel an birêkûpêkkirina vegotina proteînên têkildar bidomîne an zêde bike. Lêkolînên berê dîtine ku di modelên xerabûna mîtokondrî ya bi pîrbûnê de, çalakiya kompleksên zincîra respirasyonê piştî dermankirina SS-31 tê nûve kirin, ku bandora wê ya rêkûpêk a erênî li ser zincîra bêhnê ya mîtokondrial pêşniyar dike.
Figure 2 Tedawiya SS-31 fenotîpên pîrbûna dil berevajî dike
Kêmkirina zirara stresa oksîdative
Kêmkirina hilberîna ROS: Mitochondria yek ji çavkaniyên bingehîn ên ROS-ê di nav hucreyan de ye, û hilberîna ROS-ê di dema pîrbûnê de di mitochondria de zêde dibe. SS-31 dikare hilberîna ROS-ê bi gelek rêgezan kêm bike. Ew metabolîzma enerjiya mîtokondrîal çêtir dike, zincîra veguheztina elektroneya mitokondrîal bikêrtir dike û lehiya elektronê kêm dike, bi vî rengî hilberîna ROS kêm dike. SS-31 dibe ku rasterast li ser membrana mîtokondrîal tevbigere, taybetmendiyên wê yên laşî biguhezîne, deverên zirara oksîdative li ser membranê kêm bike, û hilberîna ROS-ê asteng bike. Di hucreyên dil ên ji mişkên pîr de, dermankirina bi SS-31 bi girîngî asta ROS-a mitochondrial kêm kir, ku bandora wê di kêmkirina hilberîna ROS-ê de destnîşan dike.
Rêzkirina pergala enzîma antîoksîdan: Di hucreyan de pergalek enzîmek antîoksîdan heye, di nav de superoxide dismutase (SOD), katalase (CAT), û glutathione peroxidase (GSH-Px), ku berpirsiyarê paqijkirina ROS-ê ne. Lêkolîn pêşniyar dike ku SS-31 dibe ku kapasîteyên parastinê yên antîoksîdan ên hucreyî bi rêkûpêkkirina vegotin an çalakiya van enzîmên antîoksîdan zêde bike. Di hin modelên hucreyî de, dermankirina bi SS-31 di çalakiya SOD û GSH-Px de zêdebûnek girîng encam da, di paqijkirina biwext a ROS-a zêde ya di nav hucreyan de û sivikkirina zirara ku ji stresa oksîtasyonê hatî çêkirin.
Parastina aramiya membrana mitochondrial
Girêdana bi fosfolîpîdên membrana mîtokondrî: SS-31 xwedan avahiyek bêhempa ye ku dihêle ew bi tercîhî bi herêmên membrana mîtokondrî ve bi fosfatîdylserîn dewlemend ve girêde. Fosphatidylserine fosfolîpîdek taybetî ye ku ji membrana mitochondrial re taybetî ye û ji bo domandina yekbûna avahî û fonksiyonel a membrana mitochondrial girîng e. Di dema pîrbûnê de, fosfatîdylserîn ji zirara oksîdasyonê re têkildar e, ku dibe sedema anormaliyên di struktur û fonksiyona membrana mîtokondrî de. Piştî girêdana bi fosfatîdylserine, SS-31 dibe ku fosfatîdylserine ji oksîdasyonê biparêze dema ku strukturên membrana mîtokondrial stabîl dike, pêşî li kêmbûna potansiyela membrana mîtokondrial digire û vekirina pora derbasbûna permeability mitochondrial (mPTP). Ceribandinên in vitro destnîşan kirin ku SS-31 bi bandor kêmbûna stresa oksîtasyonê ya di potansiyela membrana mîtokondrîal û vekirina mPTP de asteng dike, bi vî rengî îstîqrara membrana mitochondrial diparêze.
Rêzkirina proteînên bi membranê ve girêdayî: Parzûna mîtokondrîal proteînên cihêreng ên ku di veguheztina materyalê mîtokondrî, metabolîzma enerjiyê û pêvajoyên veguheztina sînyalê de têkildar in vedihewîne. SS-31 dibe ku nerasterast bandorê li aramiya membrana mîtokondrî bike bi rêkûpêkkirina çalakî an vegotina van proteînên têkildar ên membranê. Ew dikare fonksiyona kanalên anion-girêdayî voltajê (VDAC), ku proteînên kanalên girîng ên li ser membrana mîtokondrî ya derveyî ne û di domandina danûstendina materyal û veguheztina nîşana di navbera mitochondria û sîtoplazmayê de rolek sereke dileyzin. Rêziknameya SS-31 ya VDAC dibe alîkar ku fonksiyon û aramiya membrana mîtokondrî ya normal biparêze.
III. Bandorên taybetî yên SS-31 di dijî-pîrbûnê de
Bandorên li ser pergala cardiovascular
Başkirina fonksiyona dil: Dil organek bi enerjiya zêde ye, û fonksiyona mîtokondrî ji bo fonksiyona dil krîtîk e. Di mêşên pîr de, dil bi gelemperî pirsgirêkên bi temenî yên wekî xerabûna diastolîk nîşan dide. Zanyaran dît ku piştî 8 hefte ji dermankirina SS-31, fonksiyona diastolîk a dilê mişkên pîr bi girîngî baştir bû. Ev başbûn bi normalîzekirina lehiya protonê mîtokondrî ya di hucreyên myocardial de, kêmkirina asta ROS-a mîtokondrîal, kêmbûna astên oksîdasyona proteîna dil, û guheztinek di rewşa tîol redoksa proteînan de ber bi rewşek kêmbûyî ve hat. SS-31 di heman demê de asta fosforîlasyona cMyBP-C Ser282 di hucreyên myocardial de zêde kir, ku ji nêz ve bi baştirkirina fonksiyona diastolîkî ya dil re têkildar e.
Xiflteya 3 Kêmasiya fêrbûnê di mişkên pîr de ku ji ber kêmbûna xewê ve hatî çêkirin, bi SS31 hate asteng kirin.
Parastina damaran: Di dema pîrbûnê de, fonksiyona hucreya endotelîal xera dibe, elastîka damaran kêm dibe, û nexweşiyên dil û damarî zêdetir çêdibin. Di modelek mîkroxwîna hîpertansiyonê de di mejiyê mişkên pîr de, dermankirina bi SS-31 bandorên girîng ên parastinê yên damarî nîşan dide. Ew hilberîna radîkalên azad ên mîtokondrî yên ku ji hêla hîpertansiyon ve hatî çêkirin kêm dike, zirara stresa oksîtasyonê ya li dîwarê damarê kêm dike, bi vî rengî destpêka mîkroxwînbûnê bi girîngî dereng dixe û bûyera wê kêm dike. Ji ber vê yekê, SS-31 di domandina avahî û fonksiyona normal ya damarên xwînê û pêşîgirtina nexweşiyên damarên bi temen de rolek girîng dilîze.
Bandorên li ser pergala nervê
Sivikkirina bêserûberiya cognitive: Her ku temen zêde dibe, fonksiyona pergala nervê hêdî hêdî kêm dibe, û xerabûna hişmendiyê wekî kêmbûna bîranîn û kêmbûna şiyana fêrbûnê her ku diçe diyar dibe. Kêmasiya mitochondrial di destpêk û pêşkeftina nexweşiyên neurodegenerative û xerabûna cognitive de rolek girîng dilîze. Di modelek bêserûberiya cognitive de ku ji hêla isoflurane ve di mişkên pîr de hatî çêkirin, SS-31 dikare bêserûberiya mitochondrial berevajî bike, kêmasiyên cognitive-ê-îsoflurane-ê xilas bike. SS-31 rêziknameya îşaretkirina BDNF pêşve dike, berevajîkirina proteînên têkildar ên plastîkbûna synaptîk ên wekî synaptophysin, PSD-95, û p-CREB, berevajî dike, û NR2A, NR2B, CaMKIIα, û CaMKIIβ sererast dike, bi vî rengî plastîkbûna synaptîk û parastina fonksiyonê zêde dike.
Sivikkirina bandorên neyînî yên bêxewbûnê: Bêparbûna xewê stresek hevpar e, û bandorên wê yên neyînî li ser pergala nervê bi kalbûnê re diyartir dibin, ku dibe sedema têkçûna karûbarê cognitive û zêdebûna xetera nexweşiyên neurodejenerative. Di mêşên 20 mehî de, SS-31 (3 mg/kg) rojane 4 rojên li pey hev bi derzîlêdana binê çerm, di du rojên dawîn de 4 saetan ji xewê re birin. Encaman destnîşan kir ku mêşên bêxew ên ku bi SS-31 hatine dermankirin di şiyana fêrbûnê de kêmasiyek girîng nîşan nedan, digel astên ATP yên mîtokondrî yên mêjî û proteînên rêkûpêkkirina plastîkbûna synaptîk, û her weha asta cureyên oksîjena reaktîf (ROS) û sîtokînên înflamatuar ên di hîpokampusê de kêm bûne. Ev pêşniyar dike ku SS-31 dibe ku di kêmkirina bandorên neurolojîk ên neyînî yên kêmbûna xewê ya kurt de di mişkên pîr de xwedî feydeyên dermankirinê yên potansiyel be.
Bandorên li ser pergala gurçikê: Di gurçikên mişkên pîr de, glomerulosclerosis di şaneyên epîteliya glomerular de bi zirara mîtokondrial re têkildar e. Piştî 8 hefte ji dermankirina SS-31 di mişkên 26 mehî de, SS-31 morfolojiya mîtokondrî ya bi temen re çêtir kir û glomerulosclerosis sivik kir. Bi taybetî, ew vegotina nîşankerên pîrbûnê kêm kir (p16, β-Gal-a-girêdayî pîrbûnê), zexmbûna hucreyên epîteliya apîkî zêde kir, û nîşankerên aktîvkirina hucreya epîteliya parietal kêm kir (kolajen IV, pERK1/2, û aktîna masûlkeya α-smooth). Her çend SS-31 bandor li dendika podocyte nekir, ew nîşankerên zirara podocyte (desmin) kêm kir, yekbûna cytoskeletal (synaptophysin) çêtir kir, û bi tansiyona hucreya endotelyal a glomerular (CD31) bilind bû. Ev pêşniyar dike ku dermankirina SS-31-a-kurt di heman demê de bandorek parastinê li ser mîtokondrîya glomerular jî heye û avahiya glomerular çêtir dike.
Bandorên li ser asta hucreyî
Derengkirina pîrbûna hucreyî: Di ceribandinên hucreyê de, H2O2 hate bikar anîn da ku modelek pîrbûnê ya stresê di hucreyên HEK293T de derxîne, li dûv wê jî destwerdana bi SS-31 re. Encaman destnîşan kir ku rêjeya erênî ya SA-β-gal di koma SS-31 de bi girîngî kêm bû, ku kêmbûna asta pîrbûna hucreyî nîşan dide. Wekî din, şiyana fluorescence ya ROS ya hundurîn kêm bû, potansiyela membrana mîtokondrîal zêde bû, û asta ATP di koma SS-31 de zêde bû. Analîza proteîna immunoblotting eşkere kir ku asta îfadeya proteînên P53, P21, û Acetyl-p53 di koma model de li gorî koma kontrolê bilindtir bû, dema ku koma SS-31 li gorî koma modelê kêmbûnek nîşan da. Berevajî vê, asta îfadeya proteîna Sirt1 di koma model de li gorî koma kontrolê kêmtir bû, dema ku koma SS-31 li gorî koma modelê zêdebûnek nîşan da. Bi vî rengî, meriv dikare were encamdan ku SS-31 dikare pîrbûna hucreya HEK293T bi baştirkirina fonksiyona mîtokondrîal û birêkûpêkkirina vegotina proteînên girêdayî pîrbûnê di nav hucreyan de dereng bixe.
Parastina li hember zirara şaneyê ya ku ji stresa oksîtasyonê hatî çêkirin: Di modela zirara stresa oksîdative ya hucreyên ARPE-19 de ji hêla H2O2 ve hatî çêkirin, dermankirina bi SS-31 rêjeya zindîbûna hucreyê bi girîngî zêde kir, asta ROS-ê ya hundurîn kêm kir, rêjeya şaneyên bi kêmbûna membrana mîtokondrîal kêm kir, rêjeya potansiyela PI-ê ya girîng kêm kir. bilindkirina vegotina proteîna RIP3 kêm kir. Van encaman destnîşan dikin ku SS-31 xwedan bandorek parastinê ya girîng a li dijî zirara stresa oksîterî ya ku di hucreyên ARPE-19-ê de ji hêla H2O2 ve hatî çêkirin heye, ku dibe ku di berevajîkirina zirara temenî de bibe alîkar.
Xelasî
Peptîda SS-31-armanca mîtokondrîal beşdarî dij-pîrbûnê dibe. Ji mekanîzmayên wê yên birêkûpêk ên piralî yên li ser fonksiyona mîtokondrî bigire heya bandorên wê yên girîng ên dij-pîrbûnê yên di astên cihêreng ên pergalî û hucreyî de, ew potansiyelê wekî stratejiyek girîng a dij-pîrbûnê destnîşan dike.
Çavkanî
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Pîrbûn, xerabûna mîtokondrîal, û mîkrohemorrajiyên mêjî: nirxandinek pêş-klînîkî ya SS-31 (elamipretide) û pêşkeftina boriyek wênekêşî ya fêrbûna makîneyê ya bilind-rêveber ji bo ceribandina dermankirinê ya parastina cerebromicrovascular[J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Firewn G, Kamat V, Kannan S, et al. Peptide elamipretide (SS-31) ku bi mîtokondrî ve hatî armanc kirin, hesasiyeta ADP-ê di mîtokondrîya pîr de bi zêdekirina girtina bi navgîniya veguhezkarê nukleotîd adenîn (ANT) [J] çêtir dike. Geroscience, 2023,45 (6): 3529-3548.DOI: 10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Vejandina dereng-jiyana fonksiyona mîtokondrîal di mişkên pîr de xerabûna dil berevajî dike[J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Bandorên Neurolojîk ên Nebaş ên Bêparbûna Xew-Kurt-Term di Mişkên Pîrebûyî de ji hêla SS31 Peptide[J] ve têne asteng kirin. Saet & Xew, 2020, 2 (3): 325-333. DOI: 10.3390 / clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Peptîda hedefkirî ya mîtokondrî, SS-31, mîmariya glomerularê di mêşên temenên pêşkeftî de [J] çêtir dike. Kidney International, 2017,91 (5): 1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. Riya BDNF di bandorên parastinê yên SS-31 de li ser kêmasiyên cognitive ên ji hêla isoflurane ve di mêşên pîr de beşdar e[J]. Lêkolîna Mejiyê Behavioral, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
