Ji hêla Cocer Peptides ve 
13 roj berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
Qelewbûn her ku diçe dibe pirsgirêkek cîhanî ya ku her ku diçe girantir dibe, ne tenê bandorê li tenduristiya laşî dike, lê di heman demê de ji nêz ve bi nexweşiyên kronîk ên wekî nexweşiya dil û vaskuler û şekirê şekir 2 ve jî girêdayî ye. Dîtina rêbazên kêmkirina giraniya ewledar û bi bandor bûye mijarek bingehîn a lêkolîna bijîjkî. Tizepatide dermanek e ku li ser receptorên dualî tevdigere, nêzîkatiyek nû ji dermankirina qelewbûnê re pêşkêş dike.
Wêne 1: Avahî û gavên destpêkê yên nîşankirina molekulî bi GIPR û GLP1R di agonîstên dualî yên GIPR–GLP1R de RG7697–NNCOO90-2746 û LY3298176.
Mekanîzmaya Agonîst a Receptorê Dualî ya Tizepatide
(1) Mekanîzmaya Agonîst a Receptorê GIP
Bingeha Fîzolojî ya Receptorê GIP
Receptorê GIP receptorek hucreyek pispor e ku di gelek organan de tê dîtin, di nav de pankreas, tevna qelew, kezeb û masûlkan. Li ser rûyê hucreyên β girava pankreasê, dema ku hormona GIP bi vê receptorê ve girêdide, ew rêyên sînyala hundurîn çalak dike, û dibe sedema zêdebûna asta cAMP ya hundurîn. Dûv re cAMP proteîna kinase A çalak dike, ku bi rêzek reaksiyonên hilberîna însulînê pêşve dike.
Di tevna rûnê de, aktîvkirina receptorê GIP metabolîzma adipocyte bi rê ve dibe. Ew girtina glukozê ji hêla adipocytes ve pêşve dike, senteza asîda rûn û hilanîn zêde dike, û lîpolîzê asteng dike. Lêkolîn destnîşan dike ku ev pêvajo dibe ku bi zêdebûna hejmara veguhezkerên glukozê (GLUT4) re têkildar be, ku ketina glukozê di nav adipocytes de hêsantir dike, û ji bo senteza rûnê madeyên xav peyda dike.
Bandorên Tizepatide li ser Receptorê GIP
Tizepatide xwedan avahiyek mîna hormona GIP e û dikare bi taybetî bi receptorên GIP ve girêde û çalak bike. Li gorî GIP-a endogenous, Tizepatide xwedan girêdanek girêdanek bihêztir e ji bo receptoran, ku çalakkirina rêyên îşaretkirinê bêtir bandorker dike. Lêkolînê destnîşan kir ku piştî girêdana bi receptoran re, ew dikare bi domdarî astên cAMP zêde bike, bi vî rengî bi girîngî vekirina însulînê pêşve bibe. Di tevna rûnê de, rêziknameya wê ya rast a metabolîzma lîpîdê piştî aktîvkirina receptor hem girtina glukozê ji hêla adipocytes û hem jî senteza hevseng û hilanîna asîdên rûnê ve dihêle, pêşî li kombûna zêde ya rûnê digire - faktorek krîtîk di domandina metabolîzma lîpîdê ya normal de.
Wêneyê 2: Bandorên berawirdî yên RG7697/NNCOO90-2746 û LY3298176 ji ceribandinên klînîkî, ji xeynî cihê ku stêrk nîşan didin (tenê di rovî de têne xuyang kirin).
(2) Mekanîzmaya Çalakkirina Receptorê GLP-1
Bingeha Fîzolojî ya Receptorên GLP-1
Receptorê GLP-1 di heman demê de receptorek hucreyê ye ku di serî de di hucreyên β yên pankreasê, rêça gastrointestinal û mêjî de tê belav kirin. Di hucreyên β yên pankreasê de, GLP-1 bi receptorê ve girêdide û rêyên îşaretkirinê çalak dike da ku hilberîna însulînê pêşve bibe. Berevajî GIP, bandorên GLP-1 ji hêla asta glukozê ya xwînê ve têne rêve kirin: ew hilberîna însulînê gava ku glukoza xwînê bilind e pêşve dike û dema ku glukoza xwînê normal be bandorên wê qels dibin, û ew ewletir dike.
Di rêça gastrointestinal de, aktîvkirina receptorê GLP-1 girtina xwarinê di zikê de dirêj dike, pêşî li bilindbûna bilez a glukoza xwînê ya piştî xwarinê digire, û di heman demê de hilberîna asîda mîdeyê jî asteng dike, mukoza gastrointestinal diparêze. Di mejî de, ew li ser herêmên ku xwarina xwe kontrol dikin, birçîbûnê kêm dike û têrbûnê zêde dike, bi vî rengî dibe sedema kêmkirina xwarina xwarinê.
Bandorên Tizepatide li ser receptorên GLP-1
Tizepatide ji bo receptorên GLP-1 xwedan têkiliyek xurt a girêdanê ye, û piştî aktîfkirinê, ew bandorên mîna yên GLP-1-a endojen çêdike. Di warê rêziknameya glukoza xwînê de, ew li ser bingeha asta glukozê ya xwînê hilberîna însulînê pêşve dike, bi vî rengî glukoza xwînê çêtir kontrol dike. Di pergala gastrointestinal de, bandora wê ya derengkirina valakirina mîdeyê ji ya hin dermanên kevneşopî diyartir e. Di mejî de, bandora wê ya çewisandina xwarinê bêtir domdar e, bi bandor bi kêmbûna giraniyê dibe alîkar.
(3) Bandorên Synergistic of Dual Receptor Agonism
Bandorên Synergistic Di Rêzkirina Glîkoza Xwînê de
Tizepatide hem li ser receptorên GIP û hem jî GLP-1 tevdigere, û di encamê de rêziknameya glukoza xwînê çêtir dibe. GIP di serî de bi lez derziya însulînê di destpêka serdema piştî xwarinê de pêşve dike, lûtkeya glukoza xwînê kêm dike; GLP-1 di tevahiya pêvajoya piştî xwarinê de çalakiya xwe berdewam dike, ne tenê hilberîna însulînê pêşve dike, lê di heman demê de valabûna gastrîkî jî dereng dixe, xwarina xwarinê kêm dike, û astên glukozê yên xwînê domdar diparêze. Çalakkirina her du receptoran bi hevdemî dibe sedema kontrolkirina glukoza xwînê ya piştî xwarinê ya çêtirîn. Mînakî, di ceribandinên heywanên diyabetîk de, Tizepatide zêdebûna glukoza xwînê ya piştî xwarinê ji dermanên GIP an GLP-1 tenê zêdetir kêm kir, û glukoza xwînê zûtir vegeriya normalê.
Bandorên Synergistic li ser Metabolîzma Enerjiyê
Di warê metabolîzma enerjiyê de, agonîstên receptorên GIP girtina glukozê ji hêla hucreyên rûnê ve pêşve diçin, lê di bin bandora Tizepatide de, senteza rûnê zêde zêde kom nabe. Di vê navberê de, agonîstên receptorên GLP-1 îskê ditepisînin, têrbûnê zêde dikin, girtina kaloriyê kêm dikin, û şewitandina rûnê û lêçûnên enerjiyê pêşve dibin. Ev çalakiya dualî girtina enerjiyê û lêçûnê hevseng dike. Mînakî, di ceribandinên heywanên qelewbûnê de, piştî karanîna Tizepatide ji bo demek dirêj, giraniya laşê heywanan kêm bû, rûnê laş kêm bû û metabolîzma bingehîn bileztir bû.
Figure 3: Cudahiyên di navbera agonîstên sînerjîstîk (kîmera) û strukturên fusion peptîd de
Serîlêdana Tizepatide di Tedawiya Qelewbûnê de
(1) Bandorên windakirina giran
Delîlên Lêkolîna Preklînîkî
Di ceribandinên heywanan de, mêşên qelew ên ku Tizepatide hatine rêvebirin bi demê re kêmbûna giraniya hêdî nîşan didin, li gorî koma kontrolê kêmbûnek diyartir. Analîza rûnê laş eşkere kir ku ew ne tenê girseya rûnê kêm dike, lê di heman demê de belavkirina rûnê çêtir dike, berhevkirina rûnê visceral kêm dike. Mekanîzmayên seretayî du alî ne: Yekem, aktîvkirina receptorê GLP-1 bi astengkirina navenda birçîbûna mejî, îştê ditepisîne; duyemîn, ew şewitandina rûnê pêşve dike û lêçûnên enerjiyê zêde dike.
Delîlên ceribandina klînîkî
Di ceribandinên klînîkî de ku nexweşên qelew armanc dikin, Tizepatide di heman demê de bandorên kêmkirina giraniya baş jî destnîşan kir. Gelek ceribandinên kontrolkirî yên rasthatî destnîşan kirin ku piştî demek dermankirinê, giraniya laşê nexweşan bi girîngî kêm dibe. Mînakî, di ceribandinek 24-hefte de, koma dermankirinê kêmbûna giraniya navînî bi qasî% 10 dît, dema ku koma placebo guhertinek piçûk nîşan da. Wekî din, dorhêla bejna nexweşan û dora hipê jî kêm bû, ku destnîşan dike ku ew ne tenê kêmkirina giraniyê dike, lê di heman demê de belavkirina rûnê çêtir dike û xetera nexweşiyên bi qelewbûnê kêm dike.
(2) Pêşveçûna Nîşaneyên Têkildar ên Metabolîk
Rêzkirina glukoza xwînê çêtir kirin
Nexweşên qelewbûnê bi gelemperî pirsgirêkên glukozê yên xwînê hene, û Tizepatide dema ku windakirina giraniyê pêşve dike kontrola glukoza xwînê baştir dike. Di ceribandinên klînîkî de, nexweşan piştî dermankirinê kêmbûnek girîng di glukoza xwînê ya bi rojiyê de, glukoza xwînê ya piştî xwarinê û hemoglobîn A1c (nîşanek dirêj a kontrolkirina glukozê ya xwînê) de dît. Ev ji ber ku ew bi mekanîzmayên receptorên dualî tevdigere, hilberîna însulînê pêşve dike û hestiyariya însulînê zêde dike, di heman demê de valakirina gastrîkê dereng dixe û vegirtina bilez a xwarinê jî kêm dike. Li gorî dermanên kevneşopî yên antîdiabetîk, ew ne tenê glukoza xwînê kêm dike, lê di heman demê de windakirina giraniyê jî pêşve dike, ji bo nexweşên qelew ên bi diyabetê re feydeyên mezintir peyda dike.
Pêşveçûna Rêziknameya Lîpîdê
Qelewbûn bi gelemperî bi dyslipidemia re, wekî trîglîserîdên bilind û asta lîpoproteînên dendika bilind (HDL) kêm e. Tizepatide dikare lîpîdan birêkûpêk bike: piştî rêveberiyê, nexweşan kêmbûna asta trîglîserîd û zêdebûna asta HDL dît. Ev dibe ku bi rêziknameya wê ya metabolîzma lîpîdê ve têkildar be, wek mînak pêşvexistina girtina glukozê ji hêla hucreyên rûnê ve, kêmkirina berdana asîda rûnê, û zêdekirina oksîdasyona rûnê, bi vî rengî profîlên lîpîdê çêtir dike û xetera nexweşiya dil kêm dike.
(3) Feydeyên potansiyel ji bo pergala dil
Rêzkirina tansiyona xwînê
Qelewbûn yek ji faktorên rîska hîpertansiyonê ye. Lêkolînên klînîkî diyar kirin ku piştî dermankirina bi Tizepatide, tansiyona xwînê ya systolic û diastolîk ya nexweşan her du kêm dibin. Dibe ku ev bi kêmbûna kîloyan û metabolîzma çêtir ve girêdayî be: windabûna giran barê dil kêm dike, û baştirbûna asta glukozê û lîpîdê ya xwînê dibe alîkar ku tenduristiya damaran vegere û berxwedana damaran kêm bike. Wekî din, bandorên wê yên li ser tîrêjê gastrointestinal dibe ku nerasterast bandorê li rêziknameya neuroendokrîn bike, bi vî rengî tansiyona xwînê birêkûpêk dike.
Bandorên parastinê yên damaran
Di nexweşên qelew de iltîhaba kronîk û stresa oksîdatîf hevpar e, ku dikare zirarê bide endotelyuma damaran û atherosclerosis pêşve bibe. Tizepatide bi baştirkirina metabolîzmê, kêmkirina serbestberdana faktorên înflamatuar, û kêmkirina stresa oksîdasyonê, endoteliuma damaran diparêze. Lêkolîn destnîşan dikin ku piştî dermankirinê, nîşankerên înflamatuar ên nexweşan ên wekî proteîna C-reaktîf (CRP) kêm bûn, û nîşaneyên fonksiyona endotelyal a vaskal ên wekî serbestberdana oxide nîtrîk zêde bûn, ku nîşana baştirkirina tenduristiya damaran dide û di pêşîlêgirtina nexweşiyên dil û damar de dibe alîkar.
Xelasî
Tizepatide di dermankirina qelewbûnê de bi hevdemî li ser receptorên GIP û GLP-1 tevdigere potansiyela girîng nîşan dide. Ew ne tenê bi bandor windakirina giraniyê dike, lê di heman demê de nîşanên metabolê yên wekî asta glukozê û lîpîdê ya xwînê jî baştir dike, di heman demê de parastina dil-vaskuler peyda dike. Bi mekanîzmayên xwe yên piralî yên çalakiyê, ew ji bo qelewbûn û mercên têkildar vebijarkek dermankirinê ya nû pêşkêşî dike.
Çavkanî
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Pharmacoterapiya qelewbûnê: çalakiya incretin di pergala nerva navendî de [J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44 (1): 50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Agonîstê receptorê GLP-1/GIP dualî, Dermankirina şekirê şekir 2 û qelewbûnê[J]. Drugs of the Future, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid agonîstek dual GIP û GLP-1 receptorê bêhevseng û alîgir e[J]. Jci Insight, 2020,5 (17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Agonîstên Dual GIP-GLP1-Receptor Di Tedawiya Diyabetê ya Tîpa 2 de: Lêkolînek Kurte Li Ser Daneyên Nû û Potansiyela Dermankirinê [J]. Sendroma Metabolîk a Diyabetê û Qelewbûn-Armanc û Terapî, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
