Cocer Peptidesek 
duela 13 egun
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Obesitatea gero eta arazo global larriagoa bihurtzen ari da, osasun fisikoari ez ezik, gaixotasun kronikoei oso lotuta dago, hala nola gaixotasun kardiobaskularrak eta 2 motako diabetesa. Pisua galtzeko metodo seguru eta eraginkorrak aurkitzea izan da ikerketa medikoaren funtsezko ardatza. Tizepatida errezeptore bikoitzetan jarduten duen sendagaia da, eta obesitatearen tratamendurako ikuspegi berria eskaintzen du.
1. Irudia: Seinale molekularraren egitura eta hasierako urratsak GIPR eta GLP1R bidez GIPR-GLP1R agonista bikoitzetan RG7697-NNCOO90-2746 eta LY3298176.
Tizepatide-ren hartzaile bikoitzeko agonista mekanismoa
(1) GIP Hartzaileen Agonista Mekanismoa
GIP hartzailearen oinarri fisiologikoak
GIP hartzailea hainbat organotan aurkitzen den zelula-hartzaile espezializatu bat da, pankrea, ehun adiposoa, gibela eta muskuluak barne. Pankreako uharte β zelulen gainazalean, GIP hormona hartzaile honi lotzen zaionean, zelula barneko seinaleztapen bideak aktibatzen ditu, eta zelula barneko cAMP mailak areagotzen ditu. cAMPk A proteina kinasa aktibatzen du, eta horrek, erreakzio batzuen bidez, intsulinaren jariapena sustatzen du.
Ehun adiposoan, GIP hartzailearen aktibazioa adipozitoen metabolismoa erregulatzen du. Adipozitoek glukosa hartzea sustatzen du, gantz-azidoen sintesia eta biltegiratzea areagotzen du eta lipolisia inhibitzen du. Ikerketek iradokitzen dute prozesu hau glukosa garraiatzaileen (GLUT4) kopurua handitzearekin lotu daitekeela, eta horrek glukosa adipozitoetan sartzea errazten du, gantz sintesiarako lehengaiak emanez.
Tizepatidaren ondorioak GIP hartzailean
Tizepatidak GIP hormonaren antzeko egitura du eta bereziki GIP hartzaileei lotu eta aktibatu diezaieke. GIP endogenoarekin alderatuta, Tizepatidak hartzaileekiko lotura-afintasun handiagoa du, seinaleztapen-bideen aktibazio eraginkorragoa ahalbidetzen duena. Ikerketek erakutsi dute errezeptoreekin lotu ondoren, modu iraunkorrean handitu daitekeela cAMP maila, eta horrela intsulinaren jariapena nabarmenago sustatzen du. Ehun adiposoan, errezeptoreak aktibatu ondoren lipidoen metabolismoaren erregulazio zehatzak adipozitoek glukosa hartzea eta gantz-azidoen sintesi eta biltegiratze orekatua ahalbidetzen du, gantz gehiegizko metaketa saihestuz, faktore kritikoa lipidoen metabolismo normala mantentzeko.
2. Irudia: RG7697/NNCOO90-2746 eta LY3298176-ren efektu konparatiboak entsegu klinikoetatik, izartxoek adierazten dutenean izan ezik (karraskarietan bakarrik frogatua).
(2) GLP-1 hartzailea aktibatzeko mekanismoa
GLP-1 hartzaileen oinarri fisiologikoak
GLP-1 hartzailea pankreako β zeluletan, digestio-traktuan eta garunean banatzen den zelula-hartzaile bat ere bada. Pankreako β zeluletan, GLP-1 hartzailearekin lotzen da eta seinaleztapen bideak aktibatzen ditu intsulinaren jariapena sustatzeko. GIP-ak ez bezala, GLP-1-en ondorioak odoleko glukosa-mailak erregulatzen ditu: odoleko glukosa altua denean intsulina jariatzea sustatzen du eta bere ondorioak ahuldu egiten dira odoleko glukosa normala denean, seguruagoa bihurtuz.
Traktu gastrointestinalean, GLP-1 hartzailearen aktibazioa urdailean elikagaien atxikipena luzatzen du, odoleko glukosaren igoera azkarrak saihesten ditu eta azido gastrikoa jariatzen du, hesteetako mukosa babestuz. Garunean, gosea kontrolatzen duten eskualdeetan jarduten du, gosea murrizten eta asetasuna areagotzen du, eta, ondorioz, elikagaien kontsumoa murrizten du.
Tizepatidak GLP-1 hartzailean dituen ondorioak
Tizepatidak GLP-1 hartzaileekiko lotura-afintasun handia du, eta aktibazioan, GLP-1 endogenoaren antzeko efektuak sortzen ditu. Odoleko glukosaren erregulazioari dagokionez, odoleko glukosa-mailaren arabera intsulinaren jariapena sustatzen du, eta horrela, odoleko glukosa hobeto kontrolatzen du. Digestio-traktuan, urdaileko hustuketa atzeratzeko duen eragina nabarmenagoa da ohiko sendagai batzuena baino. Garunean, bere gosea kentzeko efektua iraunkorragoa da, pisua galtzen laguntzen du.
(3) Hartzaile bikoitzeko agonismoaren efektu sinergikoak
Odol glukosaren erregulazioan ondorio sinergikoak
Tizepatidak GIP eta GLP-1 errezeptoreetan jarduten du, eta ondorioz, odoleko glukosa erregulatzen du. GIPak batez ere azkar sustatzen du intsulinaren jariapena postprandialaren hasieran, odoleko glukosa gailurrak murriztuz; GLP-1ek prozesu osteko prozesu osoan jarduten jarraitzen du, intsulina jariapena sustatzen ez ezik, urdaileko hustuketa atzeratu ere egiten du, elikagaien ingesta murrizten du eta odoleko glukosa maila egonkor mantenduz. Bi errezeptoreak aldi berean aktibatzea odoleko glukosaren kontrol optimoagoa da. Esaterako, animalia diabetikoen esperimentuetan, Tizepatidak GIP edo GLP-1 sendagaiak bakarrik baino gehiago murriztu zuen osteko glukosaren igoera, eta odoleko glukosa normaltasunera azkarrago itzuli zen.
Energia-metabolismoan eragin sinergikoak
Metabolismo energetikoari dagokionez, GIP hartzaileen agonistek glukosa zelulen hartzailea sustatzen dute, baina Tizepatidearen eraginez, gantz-sintesia ez da gehiegi metatzen. Bitartean, GLP-1 hartzaileen agonistek gosea kentzen dute, asetasuna areagotzen dute, kaloria-sarrera murrizten dute eta gantz erretzea eta energia-gastua sustatzen dute. Ekintza bikoitz honek energia sarrera eta gastua orekatzen ditu. Esaterako, obesitateko animalien esperimentuetan, Tizepatida denbora tarte batez erabili ondoren, animalien gorputz-pisua gutxitu egin zen, gorputz-koipea murriztu zen eta metabolismo basala azkartu egin zen.
3. Irudia: Agonista sinergikoen (kimerak) eta fusio-egituren peptidoen arteko desberdintasunak
Tizepatida Obesitatearen tratamenduan aplikatzea
(1) Pisua galtzearen ondorioak
Ikerketa aurreko frogak
Animalien esperimentuetan, Tizepatide administratutako sagu obesoek pixkanaka pisu galera erakutsi zuten denboran zehar, kontrol taldearekin alderatuta murrizketa nabarmenago batekin. Gorputzeko koipearen analisiak agerian utzi zuen gantz-masa murrizten ez ezik, gantzaren banaketa ere hobetu zuela, erraietako gantz metaketa murriztuz. Mekanismo nagusiak bi dira: lehenik, GLP-1 hartzailearen aktibazioa gosea kentzen du garunaren gosearen zentroa inhibituz; bigarrenik, gantz erretzea sustatzen du eta energia-gastua areagotzen du.
Saiakuntza klinikoen froga
Gaixo obesoei zuzendutako saiakuntza klinikoetan, Tizepatidek pisu galera efektu onak ere frogatu zituen. Ausazko kontrolatutako entsegu anitzek frogatu zuten tratamendu-aldi baten ondoren pazienteen gorputz-pisua nabarmen gutxitu zela. Esate baterako, 24 asteko proba batean, tratamendu-taldeak %10eko batez besteko pisu-galera izan zuen gutxi gorabehera, eta plazebo-taldeak aldaketa gutxi erakutsi zuen. Gainera, pazienteen gerriaren zirkunferentzia eta aldakako zirkunferentzia ere gutxitu egin ziren, pisu galera sustatzen ez ezik, gantz banaketa hobetzen duela eta obesitatearekin lotutako gaixotasunak izateko arriskua murrizten duela adierazten du.
(2) Sindrome metabolikoarekin lotutako adierazleen hobekuntza
Odoleko glukosaren erregulazioa hobetu
Obesitatea duten gaixoek odoleko glukosa arazoak izaten dituzte eta Tizepatidek odoleko glukosaren kontrola hobetzen du pisu galera sustatzen duen bitartean. Entsegu klinikoetan, pazienteek barau-glukosaren, odol-glukosaren postprandialaren eta hemoglobina A1c (epe luzerako odol-glukosaren kontrol-adierazlea) murrizketa nabarmena izan zuten tratamenduaren ondoren. Hau da, hartzaile bikoitzeko mekanismoen bidez jarduten duelako, intsulinaren jariapena sustatuz eta intsulinarekiko sentikortasuna areagotuz, urdaileko hustuketa atzeratu eta elikagaien xurgapen azkarra murrizten duen bitartean. Diabetikoen aurkako botika tradizionalekin alderatuta, odoleko glukosa jaisten ez ezik, pisu galera ere sustatzen du, eta onura handiagoak eskaintzen dizkie diabetesa duten paziente obesoei.
Lipidoen erregulazioa hobetzea
Obesitatea dislipidemiarekin batera egon ohi da, hala nola, triglizerido altua eta dentsitate handiko lipoproteina (HDL) maila baxua. Tizepatidak lipidoak erregula ditzake: administrazioaren ondoren, pazienteek triglizeridoen maila murriztu eta HDL maila handitu zuten. Hau lipidoen metabolismoaren erregulazioarekin lotuta egon daiteke, hala nola, gantz-zelulek glukosa hartzea sustatzea, gantz-azidoen askapena murriztea eta gantzaren oxidazioa hobetzea, horrela lipidoen profilak hobetzea eta gaixotasun kardiobaskularren arriskua murriztea.
(3) Sistema kardiobaskularrako balizko onura
Odol-presioa erregulatzea
Obesitatea hipertentsioaren arrisku faktoreetako bat da. Azterketa klinikoek aurkitu dute Tizepatidearekin tratatu ondoren, pazienteen presio sistolikoa eta diastolikoa biak jaisten direla. Hau pisu galerarekin eta metabolismo hobearekin erlazionatuta egon daiteke: pisu galerak bihotzaren zama murrizten du, eta odoleko glukosa eta lipido maila hobetzeak osasun baskularra berreskuratzen eta erresistentzia baskularra murrizten laguntzen du. Gainera, digestio-traktuan dituen ondorioak zeharka eragin dezake neuroendokrinoaren erregulazioan, eta horrela odol-presioa erregulatzen du.
Hodietako babes-efektuak
Hantura kronikoa eta estres oxidatiboa ohikoak dira gaixo obesoetan, eta horrek endotelio baskularra kaltetu eta aterosklerosia sustatzen du. Tizepatidak endotelio baskularra babesten du metabolismoa hobetuz, hanturazko faktoreen askapena murriztuz eta estres oxidatiboa gutxituz. Ikerketek erakusten dute tratamenduaren ondoren pazienteen hantura-markatzaileak, hala nola C-proteina erreaktiboa (CRP), gutxitu egin zirela eta oxido nitrikoaren askapenaren funtzio endotelio baskularren adierazleak handitu zirela, osasun baskularra hobetu zela eta gaixotasun kardiobaskularren prebentzioan lagunduz.
Ondorioa
Tizepatidek potentzial handia erakusten du obesitatearen tratamenduan GIP eta GLP-1 hartzaileetan aldi berean jarduteagatik. Pisu galera eraginkortasunez sustatzen ez ezik, adierazle metabolikoak ere hobetzen ditu, hala nola odoleko glukosa eta lipidoen maila, babes kardiobaskularra eskaintzen duen bitartean. Bere ekintza-mekanismo anitzen bidez, obesitatearen eta erlazionatutako gaixotasunen tratamendurako aukera berri bat eskaintzen du.
Iturriak
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Obesitatearen farmakoterapia: nerbio-sistema zentralean inkretinaren ekintza[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. GLP-1/GIP hartzailearen agonista bikoitza, 2 motako diabetesa eta obesitatearen tratamendua[J]. Etorkizuneko drogak, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid GIP eta GLP-1 hartzaile agonista desorekatua eta alboratua da [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment of Type Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential [J]. Diabetesaren sindrome metabolikoa eta obesitatea-Helburuak eta terapia, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
