Per Cocer Peptides 
fa 13 dies
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
L'obesitat s'està convertint en un problema global cada cop més greu, que afecta no només la salut física sinó que també està estretament lligada a malalties cròniques com les malalties cardiovasculars i la diabetis tipus 2. Trobar mètodes de pèrdua de pes segurs i efectius ha estat un focus clau de la investigació mèdica. La tizepatida és un fàrmac que actua sobre receptors duals, oferint un nou enfocament al tractament de l'obesitat.
Figura 1: Estructura i passos inicials de la senyalització molecular mitjançant GIPR i GLP1R en agonistes duals GIPR-GLP1R RG7697-NNCOO90-2746 i LY3298176.
Mecanisme agonista de doble receptor de tizepatida
(1) Mecanisme agonista del receptor GIP
Bases fisiològiques del receptor GIP
El receptor GIP és un receptor cel·lular especialitzat que es troba en diversos òrgans, inclosos el pàncrees, el teixit adipós, el fetge i els músculs. A la superfície de les cèl·lules β dels illots pancreàtics, quan l'hormona GIP s'uneix a aquest receptor, activa les vies de senyalització intracel·lular, donant lloc a un augment dels nivells d'AMPc intracel·lular. Aleshores, l'AMPc activa la proteïna cinasa A que, mitjançant una sèrie de reaccions, afavoreix la secreció d'insulina.
En el teixit adipós, l'activació del receptor GIP regula el metabolisme dels adipòcits. Afavoreix la captació de glucosa pels adipòcits, augmenta la síntesi i l'emmagatzematge d'àcids grassos i inhibeix la lipòlisi. La investigació suggereix que aquest procés pot estar associat amb un augment del nombre de transportadors de glucosa (GLUT4), que faciliten l'entrada de glucosa als adipòcits, proporcionant matèries primeres per a la síntesi de greixos.
Els efectes de la tizepatida sobre el receptor GIP
La tizepatida té una estructura similar a l'hormona GIP i pot unir-se i activar específicament els receptors GIP. En comparació amb el GIP endògen, la tizepatida té una afinitat d'unió més forta pels receptors, la qual cosa permet una activació més eficaç de les vies de senyalització. La investigació ha demostrat que després d'unir-se als receptors, pot augmentar de manera sostenible els nivells d'AMPc, promovent així de manera més significativa la secreció d'insulina. En el teixit adipós, la seva regulació precisa del metabolisme dels lípids després de l'activació del receptor permet tant la captació de glucosa pels adipòcits com la síntesi i l'emmagatzematge equilibrats d'àcids grassos, evitant l'acumulació excessiva de greix, un factor crític per mantenir el metabolisme lipídic normal.
Figura 2: Efectes comparatius de RG7697/NNCOO90-2746 i LY3298176 dels assaigs clínics, excepte on ho indiquin asteriscs (demostrat només en rosegadors).
(2) Mecanisme d'activació del receptor GLP-1
Bases fisiològiques dels receptors GLP-1
El receptor GLP-1 també és un receptor cel·lular distribuït principalment a les cèl·lules β pancreàtiques, el tracte gastrointestinal i el cervell. A les cèl·lules β pancreàtiques, el GLP-1 s'uneix al receptor i activa les vies de senyalització per promoure la secreció d'insulina. A diferència del GIP, els efectes del GLP-1 estan regulats pels nivells de glucosa en sang: afavoreix la secreció d'insulina quan la glucosa en sang és alta i els seus efectes es debiliten quan la glucosa en sang és normal, la qual cosa la fa més segura.
Al tracte gastrointestinal, l'activació del receptor GLP-1 perllonga la retenció d'aliments a l'estómac, evitant els pics ràpids de glucosa en sang postprandial i també inhibeix la secreció d'àcid gàstric, protegint la mucosa gastrointestinal. Al cervell, actua sobre les regions controlant la gana, reduint la gana i augmentant la sacietat, la qual cosa condueix a una reducció de la ingesta d'aliments.
Efectes de la tizepatida sobre el receptor GLP-1
La tizepatida té una forta afinitat d'unió pels receptors GLP-1 i, en activar-se, produeix efectes similars als del GLP-1 endògen. Pel que fa a la regulació de la glucosa en sang, afavoreix la secreció d'insulina en funció dels nivells de glucosa en sang, controlant així millor la glucosa en sang. En el tracte gastrointestinal, el seu efecte de retardar el buidatge gàstric és més pronunciat que el d'alguns fàrmacs tradicionals. Al cervell, el seu efecte de supressió de la gana és més sostingut, ajudant eficaçment a la pèrdua de pes.
(3) Efectes sinèrgics de l'agonisme de doble receptor
Efectes sinèrgics en la regulació de la glucosa en sang
La tizepatida actua sobre els receptors GIP i GLP-1, donant lloc a una millor regulació de la glucosa en sang. El GIP afavoreix principalment ràpidament la secreció d'insulina en el període postprandial primerenc, reduint els pics de glucosa en sang; El GLP-1 continua actuant durant tot el procés postprandial, no només afavorint la secreció d'insulina, sinó també retardant el buidatge gàstric, reduint la ingesta d'aliments i mantenint nivells estables de glucosa en sang. L'activació dels dos receptors simultàniament dóna com a resultat un control més òptim de la glucosa en sang postprandial. Per exemple, en experiments amb animals diabètics, Tizepatide va reduir l'augment de la glucosa en sang postprandial més que els fàrmacs GIP o GLP-1 sols, i la glucosa en sang va tornar a la normalitat més ràpidament.
Efectes sinèrgics sobre el metabolisme energètic
Pel que fa al metabolisme energètic, els agonistes del receptor GIP promouen la captació de glucosa per les cèl·lules grasses, però sota la influència de Tizepatide, la síntesi de greix no s'acumula excessivament. Mentrestant, els agonistes del receptor GLP-1 suprimeixen la gana, augmenten la sacietat, redueixen la ingesta de calories i afavoreixen la crema de greixos i la despesa energètica. Aquesta acció dual equilibra la ingesta i la despesa energètica. Per exemple, en experiments amb animals d'obesitat, després d'utilitzar Tizepatide durant un període de temps, el pes corporal dels animals va disminuir, el greix corporal es va reduir i el metabolisme basal es va accelerar.
Figura 3: Diferències entre agonistes sinèrgics (quimeres) i estructures de fusió de pèptids
Aplicació de Tizepatide en el tractament de l'obesitat
(1) Efectes de pèrdua de pes
Evidència d'investigació preclínica
En experiments amb animals, els ratolins obesos als quals se'ls va administrar Tizepatide van mostrar una pèrdua de pes gradual al llarg del temps, amb una reducció més pronunciada en comparació amb el grup control. L'anàlisi del greix corporal va revelar que no només va reduir la massa de greix, sinó que també va millorar la distribució del greix, reduint l'acumulació de greix visceral. Els mecanismes primaris són dobles: primer, l'activació del receptor GLP-1 suprimeix la gana inhibint el centre de la fam del cervell; en segon lloc, afavoreix la crema de greixos i augmenta la despesa energètica.
Evidència d'assaig clínic
En assaigs clínics dirigits a pacients obesos, Tizepatide també va demostrar bons efectes de pèrdua de pes. Múltiples assaigs controlats aleatoris van demostrar que després d'un període de tractament, el pes corporal dels pacients va disminuir significativament. Per exemple, en un assaig de 24 setmanes, el grup de tractament va experimentar una pèrdua de pes mitjana d'aproximadament un 10%, mentre que el grup placebo va mostrar pocs canvis. A més, la circumferència de cintura i maluc dels pacients també va disminuir, cosa que indica que no només promou la pèrdua de pes, sinó que també millora la distribució del greix i redueix el risc de malalties relacionades amb l'obesitat.
(2) Millora dels indicadors relacionats amb la síndrome metabòlica
Regulació millorada de la glucosa en sang
Els pacients amb obesitat sovint tenen problemes de glucosa en sang i Tizepatide millora el control de la glucosa en sang alhora que promou la pèrdua de pes. En assaigs clínics, els pacients van experimentar reduccions significatives de la glucosa en sang en dejú, la glucosa en sang postprandial i l'hemoglobina A1c (un indicador de control de glucosa en sang a llarg termini) després del tractament. Això es deu al fet que actua mitjançant mecanismes de doble receptor, afavorint la secreció d'insulina i augmentant la sensibilitat a la insulina, alhora que retarda el buidatge gàstric i redueix la ràpida absorció dels aliments. En comparació amb els medicaments antidiabètics tradicionals, no només redueix la glucosa en sang, sinó que també afavoreix la pèrdua de pes, oferint majors beneficis per als pacients obesos amb diabetis.
Millora de la regulació dels lípids
L'obesitat sovint s'acompanya de dislipèmies, com ara triglicèrids elevats i nivells baixos de lipoproteïnes d'alta densitat (HDL). La tizepatida pot regular els lípids: després de l'administració, els pacients van experimentar una reducció dels nivells de triglicèrids i un augment dels nivells de HDL. Això pot estar relacionat amb la seva regulació del metabolisme dels lípids, com ara la promoció de la captació de glucosa per les cèl·lules grasses, la reducció de l'alliberament d'àcids grassos i la millora de l'oxidació dels greixos, millorant així els perfils lipídics i reduint el risc de malalties cardiovasculars.
(3) Beneficis potencials per al sistema cardiovascular
Regulació de la pressió arterial
L'obesitat és un dels factors de risc de la hipertensió. Els estudis clínics han trobat que després del tractament amb Tizepatide, la pressió arterial sistòlica i diastòlica dels pacients disminueixen. Això pot estar relacionat amb la pèrdua de pes i la millora del metabolisme: la pèrdua de pes redueix la càrrega del cor i la millora dels nivells de glucosa i lípids a la sang ajuden a restaurar la salut vascular i reduir la resistència vascular. A més, els seus efectes sobre el tracte gastrointestinal poden influir indirectament en la regulació neuroendocrina, regulant així la pressió arterial.
Efectes protectors vasculars
La inflamació crònica i l'estrès oxidatiu són freqüents en pacients obesos, que poden danyar l'endoteli vascular i promoure l'aterosclerosi. La tizepatida protegeix l'endoteli vascular millorant el metabolisme, reduint l'alliberament de factors inflamatoris i reduint l'estrès oxidatiu. Els estudis mostren que després del tractament, els marcadors inflamatoris dels pacients com la proteïna C reactiva (PCR) van disminuir i els indicadors de la funció endotelial vascular com l'alliberament d'òxid nítric van augmentar, cosa que indica una millora de la salut vascular i ajuda a la prevenció de malalties cardiovasculars.
Conclusió
La tizepatida demostra un potencial significatiu en el tractament de l'obesitat actuant simultàniament sobre els receptors GIP i GLP-1. No només promou eficaçment la pèrdua de pes, sinó que també millora els indicadors metabòlics com la glucosa en sang i els nivells de lípids, alhora que proporciona protecció cardiovascular. A través dels seus mecanismes d'acció multifacètics, ofereix una nova opció de tractament per a l'obesitat i les condicions relacionades.
Fonts
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmacoteràpia de l'obesitat: acció de la incretina al sistema nerviós central[J]. Tendències en ciències farmacològiques, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Agonista dual del receptor GLP-1/GIP, tractament de la diabetis tipus 2 i l'obesitat [J]. Drogues del futur, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid és un agonista del receptor dual GIP i GLP-1 desequilibrat i esbiaixat [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Agonistes dobles del receptor GIP-GLP1 en el tractament de la diabetis tipus 2: una breu revisió sobre dades emergents i potencial terapèutic [J]. Síndrome metabòlica de la diabetis i obesitat-objectius i teràpia, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Producte disponible només per a ús en recerca:
