Oleh Cocer Peptides       13 hari yang lalu

SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.  

Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.

Obesiti menjadi isu global yang semakin serius, bukan sahaja menjejaskan kesihatan fizikal tetapi juga berkait rapat dengan penyakit kronik seperti penyakit kardiovaskular dan metabolisme jenis 2. Mencari kaedah penurunan berat badan yang selamat dan berkesan telah menjadi tumpuan utama penyelidikan perubatan. Tizepatide ialah ubat yang bertindak pada reseptor dwi, ​​menawarkan pendekatan baru untuk rawatan obesiti.

Rajah 1: Struktur dan langkah awal isyarat molekul melalui GIPR dan GLP1R dalam agonis dwi GIPR–GLP1R RG7697–NNCOO90-2746 dan LY3298176.

Mekanisme Agonis Dwi Reseptor Tizepatide

(1) Mekanisme Agonis Reseptor GIP

Asas Fisiologi Reseptor GIP

Reseptor GIP ialah reseptor sel khusus yang terdapat dalam pelbagai organ, termasuk pankreas, tisu adiposa, hati, dan otot. Di permukaan sel β pulau kecil pankreas, apabila hormon GIP mengikat reseptor ini, ia mengaktifkan laluan isyarat intraselular, yang membawa kepada peningkatan tahap kem intraselular. cAMP kemudian mengaktifkan protein kinase A, yang, melalui satu siri tindak balas, menggalakkan rembesan insulin.

Dalam tisu adiposa, pengaktifan reseptor GIP mengawal metabolisme adiposit. Ia menggalakkan pengambilan glukosa oleh adiposit, meningkatkan sintesis dan penyimpanan asid lemak, dan menghalang lipolisis. Penyelidikan mencadangkan proses ini mungkin dikaitkan dengan peningkatan bilangan pengangkut glukosa (GLUT4), yang memudahkan kemasukan glukosa ke dalam adiposit, menyediakan bahan mentah untuk sintesis lemak.

Kesan Tizepatide pada Reseptor GIP

Tizepatide mempunyai struktur yang serupa dengan hormon GIP dan secara khusus boleh mengikat dan mengaktifkan reseptor GIP. Berbanding dengan GIP endogen, Tizepatide mempunyai pertalian pengikatan yang lebih kuat untuk reseptor, membolehkan pengaktifan laluan isyarat yang lebih berkesan. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa selepas mengikat kepada reseptor, ia boleh meningkatkan tahap cAMP secara mampan, seterusnya menggalakkan rembesan insulin dengan lebih ketara. Dalam tisu adiposa, pengawalseliaan tepat metabolisme lipid selepas pengaktifan reseptor membolehkan kedua-dua pengambilan glukosa oleh adiposit dan sintesis seimbang dan penyimpanan asid lemak, menghalang pengumpulan lemak yang berlebihan-faktor kritikal dalam mengekalkan metabolisme lipid normal.

Rajah 2: Kesan perbandingan RG7697/NNCOO90-2746 dan LY3298176 daripada ujian klinikal, kecuali apabila asterisk menunjukkan (hanya ditunjukkan pada tikus).

(2) Mekanisme Pengaktifan Reseptor GLP-1

Asas Fisiologi Reseptor GLP-1

Reseptor GLP-1 juga merupakan reseptor sel yang diedarkan terutamanya dalam sel β pankreas, saluran gastrousus, dan otak. Dalam sel β pankreas, GLP-1 mengikat kepada reseptor dan mengaktifkan laluan isyarat untuk menggalakkan rembesan insulin. Tidak seperti GIP, kesan GLP-1 dikawal oleh paras glukosa darah: ia menggalakkan rembesan insulin apabila glukosa darah tinggi dan kesannya menjadi lemah apabila glukosa darah normal, menjadikannya lebih selamat.

Dalam saluran gastrousus, pengaktifan reseptor GLP-1 memanjangkan pengekalan makanan di dalam perut, menghalang pancang glukosa darah selepas makan yang cepat, dan juga menghalang rembesan asid gastrik, melindungi mukosa gastrousus. Di dalam otak, ia bertindak ke atas kawasan yang mengawal selera makan, mengurangkan rasa lapar dan meningkatkan rasa kenyang, seterusnya membawa kepada pengurangan pengambilan makanan.

Kesan Tizepatide pada reseptor GLP-1

Tizepatide mempunyai pertalian pengikatan yang kuat untuk reseptor GLP-1, dan apabila diaktifkan, ia menghasilkan kesan yang serupa dengan GLP-1 endogen. Dari segi pengawalan glukosa darah, ia menggalakkan rembesan insulin berdasarkan tahap glukosa darah, dengan itu mengawal glukosa darah dengan lebih baik. Dalam saluran gastrousus, kesannya melambatkan pengosongan gastrik adalah lebih ketara daripada beberapa ubat tradisional. Di dalam otak, kesan menyekat selera makan adalah lebih berkekalan, berkesan membantu penurunan berat badan.

(3) Kesan Sinergis Agonisme Reseptor Dwi

Kesan Sinergis dalam Peraturan Glukosa Darah

Tizepatide bertindak pada kedua-dua reseptor GIP dan GLP-1, menghasilkan pengawalan glukosa darah yang lebih baik. GIP terutamanya dengan cepat menggalakkan rembesan insulin dalam tempoh awal selepas makan, mengurangkan puncak glukosa darah; GLP-1 terus bertindak sepanjang proses selepas makan, bukan sahaja menggalakkan rembesan insulin tetapi juga melambatkan pengosongan gastrik, mengurangkan pengambilan makanan, dan mengekalkan paras glukosa darah yang stabil. Mengaktifkan kedua-dua reseptor secara serentak menghasilkan kawalan glukosa darah selepas makan yang lebih optimum. Sebagai contoh, dalam eksperimen haiwan diabetes, Tizepatide mengurangkan peningkatan glukosa darah selepas makan lebih daripada ubat GIP atau GLP-1 sahaja, dan glukosa darah kembali normal dengan lebih cepat.

Kesan Sinergis terhadap Diabetes Tenaga

Dari segi metabolisme tenaga, agonis reseptor GIP menggalakkan pengambilan glukosa oleh sel-sel lemak, tetapi di bawah pengaruh Tizepatide, sintesis lemak tidak terkumpul secara berlebihan. Sementara itu, agonis reseptor GLP-1 menyekat selera makan, meningkatkan rasa kenyang, mengurangkan pengambilan kalori, dan menggalakkan pembakaran lemak dan perbelanjaan tenaga. Tindakan dwi ini mengimbangi pengambilan dan perbelanjaan tenaga. Contohnya, dalam eksperimen haiwan obesiti, selepas menggunakan Tizepatide untuk satu tempoh masa, berat badan haiwan berkurangan, lemak badan berkurangan dan metabolisme basal dipercepatkan.

Rajah 3: Perbezaan antara agonis sinergistik (chimeras) dan struktur gabungan peptida

Penggunaan Tizepatide dalam Rawatan Obesiti

(1) Kesan Penurunan Berat Badan

Bukti Penyelidikan Praklinikal

Dalam eksperimen haiwan, tikus obes yang diberikan Tizepatide menunjukkan penurunan berat badan secara beransur-ansur dari masa ke masa, dengan pengurangan yang lebih ketara berbanding dengan kumpulan kawalan. Analisis lemak badan mendedahkan bahawa ia bukan sahaja mengurangkan jisim lemak tetapi juga meningkatkan pengagihan lemak, mengurangkan pengumpulan lemak visceral. Mekanisme utama adalah dua: pertama, pengaktifan reseptor GLP-1 menyekat selera makan dengan menghalang pusat kelaparan otak; kedua, ia menggalakkan pembakaran lemak dan meningkatkan perbelanjaan tenaga.

Bukti percubaan klinikal

Dalam ujian klinikal yang menyasarkan pesakit obes, Tizepatide juga menunjukkan kesan penurunan berat badan yang baik. Pelbagai ujian terkawal rawak menunjukkan bahawa selepas tempoh rawatan, berat badan pesakit menurun dengan ketara. Sebagai contoh, dalam percubaan selama 24 minggu, kumpulan rawatan mengalami penurunan berat badan purata kira-kira 10%, manakala kumpulan plasebo menunjukkan sedikit perubahan. Selain itu, lilitan pinggang dan pinggul pesakit juga berkurangan, menunjukkan bahawa ia bukan sahaja menggalakkan penurunan berat badan tetapi juga meningkatkan pengagihan lemak dan mengurangkan risiko penyakit berkaitan obesiti.

(2) Penambahbaikan Penunjuk Berkaitan Sindrom Metabolik

Peraturan Glukosa Darah yang Diperbaiki

Pesakit obesiti sering mengalami masalah glukosa darah, dan Tizepatide meningkatkan kawalan glukosa darah sambil menggalakkan penurunan berat badan. Dalam ujian klinikal, pesakit mengalami pengurangan ketara dalam glukosa darah puasa, glukosa darah selepas makan dan hemoglobin A1c (penunjuk kawalan glukosa darah jangka panjang) selepas rawatan. Ini kerana ia bertindak melalui mekanisme dwi reseptor, menggalakkan rembesan insulin dan meningkatkan sensitiviti insulin, sementara juga melambatkan pengosongan gastrik dan mengurangkan penyerapan makanan yang cepat. Berbanding dengan ubat antidiabetik tradisional, ia bukan sahaja menurunkan glukosa darah tetapi juga menggalakkan penurunan berat badan, menawarkan faedah yang lebih besar untuk pesakit obesiti dengan metabolisme.

Penambahbaikan Peraturan Lipid

Obesiti sering disertai dengan dislipidemia, seperti trigliserida tinggi dan paras lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL) yang rendah. Tizepatide boleh mengawal lipid: selepas pentadbiran, pesakit mengalami penurunan tahap trigliserida dan peningkatan tahap HDL. Ini mungkin berkaitan dengan pengawalan metabolisme lipidnya, seperti menggalakkan pengambilan glukosa oleh sel-sel lemak, mengurangkan pembebasan asid lemak, dan meningkatkan pengoksidaan lemak, dengan itu meningkatkan profil lipid dan menurunkan risiko penyakit kardiovaskular.

(3) Potensi faedah untuk sistem kardiovaskular

Peraturan tekanan darah

Obesiti adalah salah satu faktor risiko hipertensi. Kajian klinikal mendapati bahawa selepas rawatan dengan Tizepatide, tekanan darah sistolik dan diastolik pesakit kedua-duanya menurun. Ini mungkin berkaitan dengan penurunan berat badan dan metabolisme yang lebih baik: penurunan berat badan mengurangkan beban pada jantung, dan tahap glukosa dan lipid darah yang lebih baik membantu memulihkan kesihatan vaskular dan mengurangkan rintangan vaskular. Selain itu, kesannya pada saluran gastrousus secara tidak langsung boleh mempengaruhi peraturan neuroendokrin, dengan itu mengawal tekanan darah.

Kesan perlindungan vaskular

Keradangan kronik dan tekanan oksidatif adalah perkara biasa pada pesakit obes, yang boleh merosakkan endothelium vaskular dan menggalakkan aterosklerosis. Tizepatide melindungi endothelium vaskular dengan meningkatkan metabolisme, mengurangkan pembebasan faktor keradangan, dan menurunkan tekanan oksidatif. Kajian menunjukkan bahawa selepas rawatan, penanda keradangan pesakit seperti protein C-reaktif (CRP) menurun, dan penunjuk fungsi endothelial vaskular seperti pelepasan nitrik oksida meningkat, menunjukkan kesihatan vaskular bertambah baik dan membantu dalam pencegahan penyakit kardiovaskular.

Kesimpulan

Tizepatide menunjukkan potensi ketara dalam rawatan obesiti dengan bertindak serentak pada reseptor GIP dan GLP-1. Ia bukan sahaja berkesan menggalakkan penurunan berat badan tetapi juga meningkatkan penunjuk metabolik seperti paras glukosa darah dan lipid, sambil memberikan perlindungan kardiovaskular. Melalui mekanisme tindakan yang pelbagai, ia menawarkan pilihan rawatan baharu untuk obesiti dan keadaan yang berkaitan.

Sumber

[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmakoterapi obesiti: tindakan incretin dalam sistem saraf pusat[J]. Trend dalam Sains Farmakologi, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.

[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. GLP-2. Agonis reseptor Dwi GLP-1/GIP, Rawatan metabolisme jenis 2 dan obesiti[J]. Dadah Masa Depan, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044

[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. GLP-2 ialah agonis reseptor GIP dan GLP-1 yang tidak seimbang dan berat sebelah [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.

[4] Bastin M, Andreelli F. Agonis Reseptor Dwi GIP-GLP1 Dalam Rawatan Diabetes Jenis 2: Kajian Ringkas Mengenai Data Muncul Dan Potensi Terapeutik[J]. Sindrom Metabolik Diabetes dan Obesiti-Sasaran dan Terapi, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.

Produk tersedia untuk kegunaan penyelidikan sahaja: